Este trabalho objetivou investigar o processo de revestimento/aglomeração de extratos vegetais em leito fluidizado com atomização top spray, visando melhorar a estabilidade dos compostos bioativos dos extratos e suas propriedades farmacotécnicas. Açúcar cristal, pellets de açúcar e de celulose microcristalina, grânulos de celulose microcristalina, grânulos de arroz e farinha de mandioca foram utilizados como partículas sementes. Inicialmente, avaliou-se a influência do tamanho das partículas e diferentes composições de alimentação contendo extrato vegetal de Rosmarinus officinalis (alecrim). Farinha de mandioca e pellets de açúcar de diferentes granulometrias foram empregados como partículas semente. O desempenho do processo foi avaliado através da eficiência de revestimento e porcentagem de aglomeração. Os grânulos formados foram caracterizados quanto ao tamanho, fluidez e retenção de compostos bioativos (polifenóis). As formulações estudadas também foram submetidas à secagem em spray dryer para comparação entre os produtos obtidos. Os resultados obtidos mostraram que a eficiência de revestimento/aglomeração e a porcentagem de aglomeração dependem das propriedades físico-químicas das partículas sementes e das composições alimentadas. As viscosidades das formulações contendo o extrato vegetal e suas interações com as partículas iniciais influenciaram significativamente o processo. Os grânulos formados em leito fluidizado apresentaram ótima fluidez e maior retenção de polifenóis que os produtos obtidos por spray drying. Pellets de celulose microcristalina de diferentes granulometrias foram utilizados como partículas semente para investigar a dinâmica do sistema durante a encapsulação/aglomeração em leito fluidizado, por meio de análises de sinais de flutuação de pressão associados à cinética de crescimento dos grânulos e ao desempenho do processo. Dois modos operacionais foram avaliados: o modo intermitente (com interrupção da atomização da composição de alimentação em um período específico para redução do teor de umidade no sistema) e o modo contínuo (sem interrupção da atomização de alimentação). O aumento na porcentagem de aglomeração, até certo valor durante o processo, ocasionou aumento no desvio padrão nos sinais da amplitude da flutuação de pressão enquanto o sistema permaneceu estável, indicando poucas mudanças no padrão de circulação de sólidos. Este comportamento ocorreu até que a porcentagem de aglomeração atingiu um valor capaz de ocasionar instabilidades no sistema e, assim, o aumento adicional na percentagem de aglomeração acarretou o colapso do sistema. Neste momento, o desvio padrão da amplitude da flutuação de pressão tende a diminuir, sendo este comportamento mais evidente no modo operacional contínuo e com partículas semente de menor granulometria. Mudanças no desvio padrão da amplitude dos sinais da flutuação de pressão evidenciam que este método é capaz de detectar alterações na dinâmica do sistema e pode ser uma ferramenta útil para o controle e monitoramento do processo. Ensaios para avaliação da influência de diferentes variáveis operacionais, vazão de atomização e velocidade do ar de fluidização, no desempenho do processo foram realizados em modo operacional intermitente utilizando pellets de celulose microcristalina como partículas sementes. As condições operacionais mais adequadas, com maior eficiência de revestimento e menor porcentagem de aglomeração, foram selecionadas para avaliação de duas composições de alimentação contendo extrato vegetal com diferentes agentes de encapsulação, goma Arábica e concentrado proteico de soro de leite, associados à maltodextrina, ácido esteárico e Poloxamer 407. O desempenho dos processos foi avaliado através da eficiência de revestimento e porcentagem de aglomeração e os produtos quanto à fluidez e teor de compostos bioativos do alecrim: ácido cafeico, ácido rosmarínico, carnosol e ácido carnósico, determinados por HPLC-DAD. As duas formulações mostraram-se adequadas quanto ao desempenho do processo, eficiência de revestimento maior que 70% e à retenção de compostos bioativos, eficiência de encapsulação maior que 60%. Os grânulos foram submetidos testes de estabilidade acelerada e de longa duração. Os compostos bioativos sofreram degradação durante os testes com perda total de carnosol e ácido carnósico nos grânulos obtidos com as duas formulações diferentes. Também foi realizado teste de digestão gastrointestinal in vitro com os dois produtos diferentes. As concentrações de ácidos cafeico e rosmarínico não sofreram alterações significativas no decorrer do processo, tanto na simulação das condições gástricas quanto intestinais. O carnosol e o ácido carnósico sofreram perda total ao final da fase intestinal nos dois tipos de grânulos. Os grânulos com diferentes agentes encapsulantes, foram revestidos com Opadry® II visando proporcionar maior estabilidade contra degradação dos compostos bioativos. Ocorreu maior proteção do carnosol nos grânulos contendo goma Arábica submetidos ao teste de estabilidade de longa duração, a 30 °C e 75 % UR, porém esta proteção não foi efetiva para nenhum dos grânulos submetidos ao teste de estabilidade acelerada a 40 °C. Este estudo demonstrou a viabilidade do processo de encapsulação de extratos vegetais em leito fluidizado como um método promissor para produção de composições fitoterápicas com propriedades farmacotécnicas e físico-químicas adequadas. / This work aimed to investigate coating/agglomeration process of herbal extracts in fluidized bed with top spray atomization in order to improve stability of bioactive compounds and their pharmacotechnical properties. Crystal sugar granules, sugar and microcrystalline cellulose pellets, microcrystalline cellulose, cassava flour and rice granules, were used as seed particles. First, coating/agglomeration processes with cassava flour and sugar pellets as seed particles and feed compositions loaded with herbal extract of Rosmarinus officinalis (rosemary) were investigated. Fluidized bed performance was evaluated based on coating efficiency and agglomeration percentage. Products were characterized by determining the particle sizes, flow properties and retention of bioactive compounds (polyphenols). Herbal compositions were also spray dried to compare the product generated by both processes. Results showed that coating efficiency and percentage of agglomeration depend on seed particles and feed compositions physicochemical properties. The viscosity of the feed formulations and the interaction with seed particles influenced process performance. Fluidized bed granules exhibited higher efficiency of coating/agglomeration, higher retention of bioactive compounds and better flow properties than the powder obtained by spray drying. Microcrystalline cellulose pellets of different sizes were used as seed particles to investigate system dynamic during fluidized bed encapsulation/agglomeration by analysis of pressure fluctuation signals associated with growth kinetics and process performance. Two distinct operating modes were investigated: intermittent (interrupting the composition atomization for a specific period of time in order to reduce the system humidity) and continuous (without interruption of feed atomization). The increase in the agglomeration percentage to a certain value during the processes caused an increase in the standard deviation of the amplitude of the pressure fluctuations signals while the system remained stable, indicative of slight change on solids circulation patterns. However, the standard deviation of the amplitude of the pressure fluctuations signals tended to decrease when agglomeration percentage reached a value able to affect significantly the system stability, in which agglomerates growth tended to cause the system collapse. This behavior was most evident for small size seed particles and continuous operating mode. The changes in the standard deviation of the amplitude of pressure fluctuation signals showed strong evidence that this method would be able to detect changes in system dynamics and can be a useful tool for process control and system monitoring. Different operational variables, feed flow rate and fluidizing air flow rate, were used to analyze fluidized bed performance using intermittent mode and microcrystalline cellulose pellets as seed particles. Operating conditions that promoted higher coating efficiency and lower percentage of agglomeration were selected to be used in processes to evaluated different feed compositions loaded with herbal extract and encapsulating agents of two types, Arabic gum and whey protein, associated with stearic acid and poloxamer 407. Process performance was evaluated by coating efficiency and percentage of agglomeration. Products were evaluated by flow properties and the retention of bioactive compounds: cafeic acid, rosmarinic acid, carnosol and carnosic acid, determined by HPLC-DAD. Both compositions presented high coating efficiency and retention of bioactive compounds. Products were submitted to accelerated and long-term stability tests. Bioactive compounds of all granules suffered degradation during the tests with total loss of carnosol and carnosic acid. In vitro gastrointestinal digestion assays were carried out with the two types of products obtained. The concentrations of caffeic and rosmarinic acids did not change significantly during the digestion process, both in the simulation of gastric as intestinal conditions. The carnosol and carnosic acid have undergone total loss at the end of the intestinal phase in both types of products. The two types of granules with different encapsulating agents, were coated with Opadry® II aiming to provide greater stability against degradation of bioactive compounds. Higher protection of carnosol occurred in the granules containing gum Arabic subjected to long term stability test at 30 ° C, 75% RH, but this protection was not effective for any of the granules subjected to accelerated stability testing at 40 °C. The results provide strong evidence of the feasibility of the fluidised bed as a promising method for production of encapsulated phytopharmaceutical compositions with adequate pharmacotechnical and physicochemical properties.

Les interactions aliment-médicaments nuisant aux processus de libération et/ou à la stabilité de leurs principes actifs doivent être caractérisées en raison de leurs conséquences adverses sur la biodisponibilité orale, l’efficacité thérapeutique et, dans le cas des agents anti infectieux, la sélection d’organismes résistants. Notre étude a évalué la relation entre l'efficacité de la libération in vitro de la chlortétracycline (CTC) et de la lincomycine (LIN) dans le liquide gastrique simulé de porc (LGSP) et la capacité de rétention d'eau (CRE) d’ingrédients couramment utilisés dans l’alimentation des porcs (tourteau de soja (TS), drèche de distillerie sèche avec solubles (DDS) et farine de viande et d'os (FVO), maïs, blé, et seigle), que l’on a fortifié avec 880 ppm de CTC ou 440 ppm de LIN. La CRE des ingrédients différait significativement (p <0,0001) et était maximale avec le TS, aussi bien dans l'eau que le LGSP. Le FVO avait une CRE significativement plus basse dans le LGSP que dans l'eau (p <.0001). Les effets du temps de trempage sur la CRE étaient négligeables pour tous les ingrédients (p> 0,50). La CRE diminue avec l'augmentation de la taille des particules pour tous les aliments, mais leurs relations différaient significativement (p<0.0001). Tous les ingrédients alimentaires testés ont diminué la vitesse et l'étendue de la dissolution des prémélanges de CTC et de LIN. Le CRE était le principal facteur qui a empêché la dissolution des deux médicaments (p <0,0001), tandis que le temps et la teneur en cendres des ingredients favorisaient significativement leur dissolution (p ≤ 0,008). En comparaison des prémélanges dissouts seuls, le DDS et le seigle ont libéré 80% de ces antibiotiques, tandis que le TS, le blé et le maïs en ont libéré entre 40 et 50%. La neutralisation du LGSP au pH intestinal porcin a diminué les proportions dissoutes d’antibiotiques, mais pas significativement (p>0.69). La CRE des ingrédients utilisés dans la fabrication d'aliments médicamenteux serait donc un indicateur prometteur des interactions aliment-prémélange médicamenteux de LIN et de CTC. Afin d'augmenter leur libération et leur potentiel thérapeutique, la formulation des aliments médicamenteux pourrait être améliorée en utilisant des ingrédients alternatifs, dont la CRE est moindre. / Food-drug interactions adversely affecting the release process and the stability of their active ingredients must be characterized because of their adverse consequences on oral bioavailability, therapeutic efficacy and, in the case of antibiotics, selection resistant organisms. Our study evaluated the relationship between the efficiency of the in vitro release of chlortetracycline (CTC) and lincomycin (LIN) in simulated pig gastric fluid (SPGF) and the water-holding capacity (WHC) of feedstuffs commonly used in pig feed (soybean meal (SBM), dry distillers' grain with solubles (DDGS) and meat and bone meal (MBM), corn (gC), wheat (gW), and rye (gR), which it was fortified with 880 ppm CTC or 440 ppm LIN. The WHC of ingredients differed significantly (p <0.0001) among feedstuffs with the highest value for SBM both in water and SPGF and lowest value for MBM. The MBM had a significantly lower WHC in SPGF than in water (p <.0001). The effects of soaking time on WHC were negligible for all feedstuffs (p> 0.50). The WHC decreased with increasing particle size for all feedstuffs, but their relationships differed significantly (p <0.0001). All the tested feedstuffs decreased the rate and extent of dissolution of the CTC and LIN premixes. WHC was the main factor that hindered the dissolution of both drugs (p <0.0001), while the time and ash content of the ingredients significantly favored their dissolution (p ≤ 0.008). Compared to the dissolved premixes alone, DDGS and gR released 80% of these antibiotics, while SBM, gW and gC released between 40% and 50%. Neutralization of SPGF at swine intestinal pH decreased the dissolved proportions of antibiotics, but not significantly (p> 0.69). The WHC of the used feedstuffs in the manufacture of medicated feed would therefore be a promising indicator of the feed-drug interactions of LIN and CTC. To increase their release and therapeutic potential, the formulation of medicated feeds could be improved by using alternative ingredients, with less WHC.