Le Spina Bifida est une maladie congénitale rare due à anomalie de fermeture du tube neural ayant des conséquences physiques et fonctionnelles multiples. La prise en charge des séquelles digestives du Spina Bifida ne fait l’objet d’aucun consensus national ou international. Les objectifs de cette thèse translationnelle étaient de caractériser les plaintes anorectales des patients adultes ayant un Spina Bifida, d’en préciser les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à partir des données de la manométrie anorectale et du barostat rectal et en étudiant les fonctions de la barrière épithéliale intestinale. Les plaintes anorectales des patients adultes ayant un Spina Bifida représentent leur deuxième plainte en terme de fréquence et sont l’incontinence fécale, et la constipation. Ces troubles peuvent évoluer au cours du temps ce qui justifie un suivi digestif au long cours. Le niveau lésionnel neurologique n’est ni associé aux troubles digestifs ni à à leur évolution. Les patients ayant un Spina Bifida ont une atteintede la fonction anale (défaut de contraction) et des fonctions rectales (diminution du tonus et de la compliance rectale). Ils ont également une hyperperméabilité paracellulaire et une diminution de la densité du tissu conjonctif; ces 2 anomalies étant corrélées entre elles. L’augmentation de la perméabilité paracellulaire était négativement corrélée avec la compliance rectale. Enfin, les patients ayant un Spina Bifida ont une augmentation de l’expression de TGFBeta1. Les anomalies des fonctions anorectales et de la barrière épithéliale intestinale pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans la prise en charge des troubles anorectaux des patients adultes ayant un Spina Bifida. / Spina Bifida is a rare congenital disorder caused by an abnormal neural tube closure with multiple physical and functional consequences. The management of the digestive disorders of Spina Bifida is not consensual. The objectives of this present work were to characterize the anorectal complaints of adult patients with Spina Bifida, to specify the underlying pathophysiological mechanisms from the data of anorectal manometry and rectal barostat and to study the functions of the intestinal epithelial barrier. The anorectal complaints of adult patients with Spina Bifida represent their second complaint and are faecal incontinence and constipation. These disorders can change over time which justifies long-term digestive follow-up. The level of neurological lesion is neither associated with digestive disorders nor with their evolution. Patients with Spina Bifida have impaired anal function (lack of contraction) and rectal function (decreased tone and rectal compliance). They also have paracellular hyperpermeability and decreased connective tissue density ; these 2 anomalies are interrelated. The increase in paracellular permeability was negatively correlated with rectal compliance. Finally, patients with Spina Bifida have an increased expression of TGFBeta1. Abnormalities of anorectal function and intestinal epithelial barrier may be potential therapeutic targets in the management of anorectal disorders in adult patients with Spina Bifida.

Introduction L’évolution à long terme de la maladie de Hirschsprung (HSCR) est souvent associée à des complications et à un dysfonctionnement de l’intestin, source de conséquences importantes sur la qualité de vie (QdV). L’objectif principal de cette étude est, dans une cohorte québécoise de HSCR, d’étudier la QdV en utilisant un outil spécifique et d’en déterminer les facteurs prédictifs. Méthodes Étude prospective de cohorte et cas-témoins. Les questionnaires 'HAQL' (QdV spécifique de HSCR), 'PedsQL’ (QdV générale), sur le stress et sur la situation sociale ont été administrés, ainsi qu’un journal des selles. Le contenu en cortisol des cheveux (CCC) (mesure du stress chronique) a été quantifié par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Résultats 72 patients (72% garçons) et 117 contrôles (65% garçons) ont été analysés. L'âge médian [IQR1-IQR3] à l'inclusion était de 12,1 ans [8-17,5] et 12,6 ans [10,2-15,1] respectivement. La QdV liée à la santé globale était comparable entre les patients et les contrôles. Parmi les patients, la QdV spécifique à la HSCR mesurée par le HAQL était inférieure chez les enfants de 8 à11 ans par rapport aux adolescents de 12 à 16 ans (valeurs moyenne 539,3±66,5/700 vs. 622,6± 54,6/700; p=0,002). La dimension ‘Continence fécale pendant la journée’ était la plus affectée chez les patients âgés de 8 à 11 ans (valeur moyenne 52,6±25,3 sur 100). Chez les patients 12 à 16 ans, la dimension la plus affectée était le ‘Fonctionnement physique’. La prévalence de l'incontinence fécale mesurée chez les patients était de 85% chez les enfants, de 40% chez les adolescents et de 12% chez les adultes. Une association significative entre incontinence fécale et jeune âge était vu (p=<0,0001). Aucune association n'a été démontrée entre incontinence fécale et stress chronique (HCC, événements stressants) ou situation sociale chez les patients. Conclusion L’étude de la QdV par un outil spécifique de la HSCR est nécessaire pour une évaluation adéquate de l’état psychosocial dans cette population qui est à risque d’un dysfonctionnement de l’intestin à long terme. / Introduction Multimorbidity and bowel dysfunction are affecting patients with Hirschsprung disease (HSCR) on long-term follow-up, having an important impact on quality of life (QoL). The primary aim of this study is to evaluate the disease-specific QoL with determination of its predictive factors in a French-Canadian cohort of HSCR patients. Methods Prospective cohort and case-control study. The questionnaires ‘HAQL’ (disease-specific QoL questionnaire), 'PedsQL’ (global health related QoL), ‘Stressful life events’, a questionnaire about the socio-economic state and a stool diary were requested to fill in. Hair cortisol concentration (HCC) (measure of chronic stress) was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay kit (ELISA). Results 72 patients (72% males) and 117 controls (65% males) were analyzed. Median [IQR1, IQR3] age at study inclusion was 12.1 years [8,17.5] in patients and 12.6 years [10.2,15.1] in controls. General health related QoL was comparable between patients and controls. In the patient’s group, children 8 to 11 years reported lower disease-specific QoL than adolescents (12 to 16 years) (mean scores 539.3±66.5/700 vs. 622.6±54.6/700; p=0.002). The dimension ‘Fecal continence during daytime’ was the most affected one in children (mean score 52.6± 25.3/100) and the dimension ‘Physical functioning’ was the most affected one in adolescents. Prevalence of fecal incontinence/soiling in the patient’s group was 85% in children, 40% in adolescents and 12% in adults. Younger age was associated with a higher prevalence of fecal incontinence (p=<0,0001). No association was seen between presence of fecal soiling/incontinence and chronic stress (HCC, Stressful live events) or social situation. Conclusion Disease-specific QoL investigation is mandatory in HSCR patients, to encounter and evaluate adequately psychosocial problems related to long term bowel dysfunction.