Le facteur VIII (FVIII) joue un rôle essentiel dans la coagulation sanguine. Lorsque le FVIII fait génétiquement défaut, une pathologie hémorragique grave survient: l'hémophilie A (HA) congénitale. La complication majeure de la prise en charge de ces patients est l'apparition d'allo-anticorps (alloAcs) dirigés contre le FVIII thérapeutique administré. Dès lors, la seule thérapeutique efficace est l'induction de tolérance immune (ITI) qui vise à les éradiquer. Cependant, ce traitement échoue dans 30% des cas, sans qu'aucun facteur ne permette actuellement de prédire l'échec de ce traitement contraignant et coûteux. des facteurs immunologiques prédictifs de l'efficacité de l'ITI ont été recherchés chez 25 patients par analyse du répertoire épitopique et isotypique des Acs anti-FVIII à l'aide de la technologie x-MAP. Des biomarqueurs individuels (Acs anti-A2 et -A1 du FVIII), et des combinaisons originales ont été identifiés (0,841 < AUC < 0,946). Des manifestations hémorragiques peuvent apparaitre chez des patients non hémophiles, dues à des autoAcs anti-FVIII (HA acquise). Dans certains cas, les autoAcs se développent au moment du postpartum. peu de données sont disponibles sur cette réponse immune. Dans une seconde étude portant sur 73 cas, nous avons découvert un profil immunologique (autoAcs anti-A1) différenciant les HA du postpartum et les autres HA acquises. Les profils d'IgG anti-FVIII que nous avons établis s'avèrent prometteurs pour prédire l'efficacité de l'ITI et engendrer une cartographie précise de la réponse autoimmune chez les patients atteints d'HA acquise. / Factor VIII (FVIII) plays a critical role in blood coagulation. When FVIII s genetically defective, a serious hemorrhagic disease occurs: congenital hemophilia A (HA). The main complication of the management of these patients is the appearance of alloantibodies (alloAbs) directed against administred therapeutic FVIII. therefore, the only effective treatment is the immune tolerance induction (ITI), which aims to eradicate these alloAbs. However, this treatment fails in up to 30% of cases, without any factor currently able to predict the failure of this constraining and expensive treatment. Immunological factors predictive to the efficacy of ITI were investigated in 25 patients by analysis of epitopic and isotypic IgG profile of anti-FVIII Abs using x-MAP technology. Individual biomarkers (anti-FVIII A1 and -A2 Abs), and original combinations were identified (0,841 < AUC < 0,946). Hemorrhagic manifestations can occur in non-hemophiliac patients, due to anti-FVIII autoAbs (acquired HA). In some patients, the autoAbs appear in postpartum period but few data are available on the immune response due to the rarity of the disease. In a second study of 73 cases, we found a different immunological profile between patients with postpartum HA and the other acuired HA patients. IgG profiles of anti-FVIII we have established are promising for predicting the effectiveness of ITI and generate an accurate mapping of autoimmune response in patients with acquired HA.

L'objectif de notre projet de recherche est l'exploration de la faisabilité de l'allogreffe des tissus composites (ATC) chez les nouveau-nés ayant des anomalies congénitales sévères de la main ou du visage. Dans la partie bibliographique, nous avons étudié les mécanismes de tolérance néonatale chez la souris, ainsi que la transplantation in utero des cellules souches hématopoïétiques avec des modèles animaux et humains. Ensuite, les propriétés du système immunitaire du nouveau-né humain ont été décrites avec étude des différents protocoles de conditionnement non-myéloablatifs utilisés pour induire une tolérance aux greffes d'organes solides, afin de trouver le type de conditionnement utilisable chez les nouveaux nés pour l'induction de tolérance. La greffe du thymus et de la moelle osseuse vascularisée avec l'ATC ont été également étudiés. Enfin, une revue exhaustive des différentes études d'ATC concernant l'induction de tolérance chez les humains et les larges animaux a été faite. Un premier modèle préclinique expérimental d'ATC a été élaboré chez le porcelet nouveau-né. Des études ultérieures ont par suite étudié les agents immunosuppresseurs ainsi que le régime de conditionnement avec l'administration de cyclosporine A., des thymo-globulines de lapin anti-porc et du mycophénolate mofétil. Un protocole d'induction de tolérance pour l'ATC chez les porcelets nouveau-nés a été rédigé et l'expérimentation sera réalisée courant 2014-2015. Si la tolérance d'ATC spécifique du donneur pourra être induite avec notre protocole, nous allons par la suite élaborer un protocole d'induction de tolérance et un programme d'allogreffe de main applicable chez les nouveau-nés humains / This present research is devoted to the exploration of performing vascularized composite allografts as a treatment for severe congenital hand or face anomalies in neonates or very young infants. The bibliographic studies at first revised the discovery and mechanisms of neonatal tolerance in mice, as well as in utero hematopoietic stem cells transplantation in large-animal models and human fetuses. Then the properties of human neonatal immune system were described; and the non-myeloablative or non-toxic conditioning regimens for solid organ transplant tolerance induction were also studied, in order to give the clue to a applicable conditioning regimen for tolerance induction in neonates. The potent thymus and vascularized bone marrow transplantation in neonatal VCA were considered as advantages. Finally, the researches concerning tolerance induction for VCA in large animal models and in human patients were reviewed. ln experimental studies, the preclinical VCA was firstly established in neonatal swines. Subsequent experiments thus studied the immunosuppressive agents, as well as conditioning regimen, including the administration of cyclosporine A, rabbit anti-pig thymocyte globulin and mycophenolate mofetil for VCA in pig neonates. The findings in these experiments were then concluded. Based on these finding, a general tolerance induction protocol for VCA in neonatal swines was designed and experiment will be performed in year 2014-2015. lf donor-specific tolerance for VCA could be induced with present protocol, we will subsequently elaborate an applicable tolerance induction protocol and hand allotransplantation program in human newborn infants