Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_5068_.pdf: 1888451 bytes, checksum: 4f14ef587bfdf96db4bdf3130c397866 (MD5) Previous issue date: 2011-08-22 / A célula folicular tireoidiana apresenta estreita interação com o sistema imune e é frequentemente agredida por diversos fatores que determinam resposta inflamatória crônica, geralmente do tipo autoimune. A imunodepressão provocada pela infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) determina alterações em diversos sistemas orgânicos, incluindo o endócrino. Para avaliar as consequências dessa imunodepressão sobre a reação inflamatória tireoidiana, foram estudadas 63 tireóides provenientes de autópsia de indivíduos infectados pelo HIV, dos quais 46 foram pareadas por idade e sexo com controles sem infecção pelo HIV. Além de dados de prontuário, fragmentos representativos da glândula tireoide foram analisados ao microscópio óptico associando-se a imuno-histoquímica para a identificação de antígeno viral p24, células CD4, CD8 e CD20. Foram aferidas medidas de volume e ecogenicidade glandular buscando correlacionar a estes achados as alterações histológicas. Não foi encontrada diferença estatística nas medidas de volume e ecogenicidade entre os grupos. Não se identificou marcação para o antígeno p24 em nenhuma das glândulas estudadas. Sessenta e sete por cento das tireóides, tanto do grupo HIV como do grupo controle, apresentaram infiltrado inflamatório com diminuição significativa de células CD4+ no grupo HIV. Observou-se a presença de microrganismos na tireoide do grupo HIV em 19% das amostras e em 3% do grupo controle. Células CD8+ intraepiteliais e interfoliculares foram identificadas em todas as glândulas estudadas. Células CD20+ foram identificadas sem diferença significativa entre os grupos. A detecção de inflamação pode estar relacionada, nos dois grupos estudados, à ocorrência de sepse e uso de drogas tireotóxicas. Concluímos que no grupo HIV a diminuição de células CD4+ no infiltrado inflamatório contribui para modificações da resposta inflamatória tireoidiana. A presença de células CD8+ intraepiteliais em todas as glândulas estudadas com discreto aumento no grupo HIV sugere que a migração destas células pode estar relacionada com alteração na relação das células CD4+/CD8+ semelhante ao que já se observa em outros sistemas orgânicos. A aferição do volume e ecogenicidade tireoidianas não foram capazes de identificar a ocorrência específica dos diferentes processos patológicos entre os grupos estudados. DESCRITORES: 1.Tireóide 2.Vírus da Imunodeficiência Humana 3.Inflamação 4.Imuno-histoquímica 5.Ultra-sonografia

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARCELO DO NASCIMENTO capitulos.pdf: 46847 bytes, checksum: 9184c68b4afbd4f8c18e081f4c9274be (MD5) Previous issue date: 2009-06-15 / In the field of a research line that seeks the planning, the synthesis and the pharmacologycal evaluation of new candidates to prototypes of anti-inflammatory drugs, we will describe in this project the planning of derived new pyrazolics (LQFM 002-003), originally drawn starting from the nerolidilcatecol (24) and arylsulfonilpiperazines, (25) that present profile inhibition of the enzyme sPLA2. The compounds (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethtyl-1-H-pyrazol-5-amine (LQFM 002) and (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethyl-4-((4-methylpiperazin-1-il) methyl)-1H-pyrazol-5-amine (LQFM 003), were submitted to pharmacologycal rehearsals in vitro, seeking to evaluate the enzymatic inhibition activity of the sPLA2. For the prototype (LQFM 002) the inhibition halos were 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45%, 23,61 ± 2,62%, 37,06 ± 3,25%, in the doses of 250, 500, 1000 and 2000 μg/mL respectively. For the compound (LQFM 003), the halos were 1,85 ± 1,38%, 9,29 ± 3,33%, 7,82 ± 3,32%, 13,21 ± 3,22%, respectively. Subsequently the rehearsal in vivo was accomplished to evaluate the profile of cellular migration. Being also analyzed the concentration of plasmatic protein by the methodology of the Evans of blue once the inflammatory process was induced. The compound (LQFM 002) presented inhibition on cellular migration of 50,46 ± 14,34% in the peritonit test, 68,7 ± 2,65% in the pleurisy test and reduction of 40,1 ± 6,40% of the plasmatics proteins for the method of coloration of the Evans of blue. The compound (LQFM 003) presented 25,89 ± 5,39% inhibition, in the doses of 50 mg/Kg, characterizing, significant anti-inflammatory profile for the prototype (LQFM 002). Parallel to the pharmacologycal synthetic work and, we carried out theoretical studies through the application of molecular dynamics. The parameters of the enzyme sPLA2 was more effective through the applications of the water box's, once the smaller state energy observed was of -175000kcal/mol. At the end of this project, we can conclude that the structural planning applied in the project was validated through the applications of the pharmacologycal rehearsals, once both molecules were recognized by the enzyme sPLA2 and they presented anti-inflammatory activity in the rehearsal of cellular migration. In addition, the applied synthetic methodology for obtaining of the prototypes pyrazolics (LQFM 002-003) studied was satisfatory. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios, descreveremos neste trabalho o planejamento de novos derivados pirazólicos (LQFM 002-003), originalmente desenhados a partir do nerolidilcatecol (24) e arilsulfonilpiperazínicos (25), que apresentam perfil inibitório da enzima sPLA2. Os compostos (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-1-H-pirazol-5-amina (LQFM 002) e (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-4-((4-metilpiperazina-1-il) metil)-1H-pirazol-5-amina (LQFM 003), foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro, visando avaliar a atividade de inibição enzimática da sPLA2. Para o protótipo LQFM 002 os halos de inibição foram 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45 %, 23,61 ± 2,62 %, 37,06 ± 3,25 %, nas doses de 250, 500, 1000 e 2000 μg/mL respectivamente. Para o composto LQFM 003, os halos foram 1,85 ± 1,38 %, 9,29 ± 3,33 %, 7,82 ± 3,32 %, 13,21 ± 3,22 %, respectivamente. Posteriormente foram realizados os ensaios in vivo o qual avalia o perfil de migração celular para cavidade peritoneal e pleural. Sendo também analisada a concentração de proteína plasmática pela metodologia do azul de Evans quando induzido o processo inflamatório. O composto LQFM 002 apresentou inibição sobre a migração celular de 50,46 ± 14,34 % no teste de peritonite, 68,7 ± 2,65 % no teste de pleurisia e redução de 40,1 ± 6,40 % das proteínas plasmáticas pelo método de coloração do azul de Evans. O composto LQFM 003 apresentou inibição de 25,89 ± 5,39%, nas doses de 50 mg/Kg, caracterizando, desta forma, perfil anti-inflamatório significativo para o protótipo (LQFM 002). Paralelamente ao trabalho sintético e farmacológico, foi realizado estudos teóricos através do emprego de dinâmica molecular. A parametrização da enzima sPLA2 foi mais efetiva através do emprego de caixa de água, uma vez que o estado de menor energia observado foi de -175000kcal/mol. Ao término deste trabalho, podemos concluir que o planejamento estrutural empregado no mesmo foi validado através dos ensaios farmacológicos empregados, uma vez que ambas as moléculas foram reconhecidas pela enzima sPLA2 e apresentaram atividade anti-inflamatória no ensaio de migração celular. Ademais, a metodologia sintética empregada se mostrou satisfatória para a obtenção dos protótipos pirazólicos (LQFM 002 - 003) estudados.