Submitted by Rosana Amâncio (rosana.amancio@ufcg.edu.br) on 2018-07-24T13:48:59Z No. of bitstreams: 1 SAMUEL ANDRADE DO NASCIMENTO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2015..pdf: 5482564 bytes, checksum: 07458737252bdc2848bf45e49123f07d (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-24T13:48:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SAMUEL ANDRADE DO NASCIMENTO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2015..pdf: 5482564 bytes, checksum: 07458737252bdc2848bf45e49123f07d (MD5) Previous issue date: 2015-07-09 / Neste trabalho, apresentamos um estudo das propriedades optoeletrônicas, vibracionais e termodinâmicas de inibidores de acetilcolinesterase, realizadas por meio de cálculos quânticos através da teoria do funcional da densidade, utilizando a aproximação da densidade local (Local Density Approximation - LDA) e a aproximação do gradiente generalizado (Generalized Gradient Approximation - GGA). As moléculas em estudo possuem a capacidade de inibir a ação da enzima acetilcolinesterase, que age diretamente nas transmissões sinápticas no sistema nervoso central; atribui-se a estes inibidores a capacidade de colaborar para melhores níveis de acetilcolina no organismo humano; acetilcolina por sua vez é um neurotransmissor, e sua presença no organismo é essencial a manutenção e desenvolvimento cognitivo humano; acredita-se ainda que a ausência deste neurotransmissor conduz ao estado de demência, causando uma doença conhecida por Mal de Alzheimer. Os medicamentos selecionados para este estudo foram a Tacrina, o Donepezil, a Rivastigmina, a Galantamina e a Fisostigmina. Para a realização dos cálculos foi utilizado o software de simulação computacional Conformers aplicado para os cálculos conformacionais e para as demais propriedades o DMol³. As propriedades foram obtidas para a estrutura molecular de menor energia de cada molécula, sendo possível realizar estudo sobre os orbitais moleculares HOMO e LUMO, densidade de estado (PDOS), além dos espectros de absorção óptica, Infravermelho (Infrared - IR) e espalhamento Raman. As propriedades termodinâmicas calculadas foram a entropia, entalpia, energia livre e a capacidade térmica. Todos os cálculos foram realizados utilizando os funcionais LDA/PWC e GGA/PBE. / In this work we present a study for a optoeletronic, vibrational and thermodynamic properties of Acetylcholinesterase Inhibitors, conducted through quantum calculations by Density Functional Theory, using the Local Density Approximation - LDA and Generalized Gradient Approximation - GGA. These molecules have the capacity to inhibit the action of the enzyme acetylcholinesterase, which acts directly on synaptic transmission in the central nervous system. One credits to these inhibitors the ability to contribute to improved levels of acetylcholine in the human body, on the other hand acetylcholine is a neurotransmitter and its presence in the organism is essential to maintenance and development human cognitive; it is believed that the absence of this neurotransmitter leads to dementia state, causing the known Alzheimer's disease. The selected drugs for this study were Tacrine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine and Physostigmine. For the implementation of the calculation we used the computer simulation software Conformers applied for the conformational calculations and for the other properties the DMol³. The properties were obtained for the lowest energy molecular structure for each molecule, It is possible to carry out study on the molecular orbitals HOMO and LUMO, density of state (PDOS), Besides the optical absorption spectra, infrared (IR) and Raman scattering. The calculated thermodynamic properties were entropy, enthalpy, free energy and the thermal capacity. All calculations were performed using functional LDA/PWC and GGA/PBE.

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.

A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima essencial que encerra a transmissão colinérgica através de uma rápida hidrólise do neurotransmissor, acetilcolina (ACh). Uma ampla série de evidências mostraram que os inibidores da AChE podem interferir com a progressão da doença de Alzheimer (DA). O desenvolvimento bem sucedido de compostos inibidores da AChE foi baseado na teoria de que o declínio nas funções cognitivas e mentais associadas a DA está relacionado com a perda da neurotransmissão cortical colinérgica, sendo assim, esses compostos podem ser usados para tratar as deficiências colinérgicas. Uma coleção de moléculas orgânicas foi escaneada para ser avaliada a capacidade dessas moléculas em inibir a atividade enzimática da AChE com o objetivo de se encontrar compostos líderes para posteriores otimizações, conduzindo a fármacos com aumento da eficácia e/ou menores efeitos adversos. As estratégias aplicadas incluem o screening ou triagem virtual baseado na estrutura e também no ligante, modelagem farmacofórica, docking molecular e buscas por similaridade (forma e eletrostática). Os estudos foram também concentrados na descoberta de novas classes de inibidores da AChE, tendo como molécula de referência o fármaco donepezil, o qual inaugurou uma nova classe de inibidores da AChE com a ação mais longa e mais seletiva com efeitos adversos manejáveis. Do total de compostos triados, 50 foram selecionados com adequadas propriedades físico-químicas e ADME/Tox. Em geral, esses compostos possuem substancial interação com o sítio periférico aniônico (PAS) da AChE e a maioria deles faz interações adicionais com o sítio catalítico (CAS) e com outros resíduos de aminoácidos importantes ao longo da enzima. Destes 50 compostos, oito foram comercialmente adquiridos e os ensaios enzimáticos revelaram que estes compostos exibem uma alta afinidade pela AChE. Os resultados apontam, ainda, que o composto entitulado ZINC30019441 exibiu a mais potente atividade inibitória para a AChE, com 1,8 micromolar de concentração, e os demais ficaram ainda situados em baixo micromolar, de 2 a 3 micromolar de concentração. Estes resultados, além das modificações químicas ora propostas in silico para estes inibidores protótipos, apontam para o desenvolvimento de uma nova e promissora série de potentes anticolinesterásicos, contendo propriedades de fármacos, as quais são ainda apropriadas para atuarem no Sistema Nervoso Central e interagirem com o peptídeo beta-amiloide, com vistas ao tratamento quimioterápico da doença de Alzheimer. A perspectiva imediata inclui os ensaios de anti-agregação do peptídeo com os oito inibidores já testados com a Acetilcolinesterase. / Acetylcholinesterase (AChE) is an essential enzyme that terminates cholinergic transmission by rapid hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). A wide range of evidence shows that AChE inhibitors may interfere with the progression of Alzheimer\'s disease (AD). The successful development of AChE inhibitor compounds was based on the theory that the decline in cognitive and mental functions associated with AD is related to the loss of cortical cholinergic neurotransmission, thus, these compounds can be used for treating cholinergic deficiencies. A collection of organic molecules has been scanned to evaluate the ability of these molecules to inhibit the enzymatic activity of AChE in order to find lead compounds for further optimization, leading to drugs with increased efficacy and/or fewer adverse effects. The strategies applied include structure-based virtual screening and also in ligand-based virtual screening, pharmacophoric modeling, molecular docking and similarity searches (shape and electrostatic). Studies have also focused on the discovery of new classes of AChE inhibitors, having as a reference molecule the drug donepezil, which has opened a new class of AChE inhibitors with longer and more selective action with manageable side effects. 50 of the compounds screened, were selected with appropriate physical and chemical properties and ADME/Tox. In general, these compounds possess substantial interaction with the peripheral anionic site (PAS) of AChE and most of them make further interact with the catalytic site (CAS) and other key amino acid residues throughout the enzyme. Out of these 50 compounds, eight were commercially purchased and the enzyme assays have shown that these compounds exhibit a high affinity for AChE. The results show also that the compound titled ZINC30019441 exhibited the most potent inhibitory activity for AChE, with 1.8 micromolar concentration, and the rest were still located in low micromolar, 2-3 micromolar concentration. These results as well as chemical modifications herein proposed for these prototypes, indicate the development of a new and promising series of potent anticholinesterase containing drug properties, which are still suitable to act on the central nervous system and interact with the ?-amyloid peptide, for chemotherapy treatment of Alzheimer\'s disease. The immediate prospect includes the peptide anti-aggregation assays with the eight inhibitors already tested against acetylcholinesterase

A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima essencial que encerra a transmissão colinérgica através de uma rápida hidrólise do neurotransmissor, acetilcolina (ACh). Uma ampla série de evidências mostraram que os inibidores da AChE podem interferir com a progressão da doença de Alzheimer (DA). O desenvolvimento bem sucedido de compostos inibidores da AChE foi baseado na teoria de que o declínio nas funções cognitivas e mentais associadas a DA está relacionado com a perda da neurotransmissão cortical colinérgica, sendo assim, esses compostos podem ser usados para tratar as deficiências colinérgicas. Uma coleção de moléculas orgânicas foi escaneada para ser avaliada a capacidade dessas moléculas em inibir a atividade enzimática da AChE com o objetivo de se encontrar compostos líderes para posteriores otimizações, conduzindo a fármacos com aumento da eficácia e/ou menores efeitos adversos. As estratégias aplicadas incluem o screening ou triagem virtual baseado na estrutura e também no ligante, modelagem farmacofórica, docking molecular e buscas por similaridade (forma e eletrostática). Os estudos foram também concentrados na descoberta de novas classes de inibidores da AChE, tendo como molécula de referência o fármaco donepezil, o qual inaugurou uma nova classe de inibidores da AChE com a ação mais longa e mais seletiva com efeitos adversos manejáveis. Do total de compostos triados, 50 foram selecionados com adequadas propriedades físico-químicas e ADME/Tox. Em geral, esses compostos possuem substancial interação com o sítio periférico aniônico (PAS) da AChE e a maioria deles faz interações adicionais com o sítio catalítico (CAS) e com outros resíduos de aminoácidos importantes ao longo da enzima. Destes 50 compostos, oito foram comercialmente adquiridos e os ensaios enzimáticos revelaram que estes compostos exibem uma alta afinidade pela AChE. Os resultados apontam, ainda, que o composto entitulado ZINC30019441 exibiu a mais potente atividade inibitória para a AChE, com 1,8 micromolar de concentração, e os demais ficaram ainda situados em baixo micromolar, de 2 a 3 micromolar de concentração. Estes resultados, além das modificações químicas ora propostas in silico para estes inibidores protótipos, apontam para o desenvolvimento de uma nova e promissora série de potentes anticolinesterásicos, contendo propriedades de fármacos, as quais são ainda apropriadas para atuarem no Sistema Nervoso Central e interagirem com o peptídeo beta-amiloide, com vistas ao tratamento quimioterápico da doença de Alzheimer. A perspectiva imediata inclui os ensaios de anti-agregação do peptídeo com os oito inibidores já testados com a Acetilcolinesterase. / Acetylcholinesterase (AChE) is an essential enzyme that terminates cholinergic transmission by rapid hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). A wide range of evidence shows that AChE inhibitors may interfere with the progression of Alzheimer\'s disease (AD). The successful development of AChE inhibitor compounds was based on the theory that the decline in cognitive and mental functions associated with AD is related to the loss of cortical cholinergic neurotransmission, thus, these compounds can be used for treating cholinergic deficiencies. A collection of organic molecules has been scanned to evaluate the ability of these molecules to inhibit the enzymatic activity of AChE in order to find lead compounds for further optimization, leading to drugs with increased efficacy and/or fewer adverse effects. The strategies applied include structure-based virtual screening and also in ligand-based virtual screening, pharmacophoric modeling, molecular docking and similarity searches (shape and electrostatic). Studies have also focused on the discovery of new classes of AChE inhibitors, having as a reference molecule the drug donepezil, which has opened a new class of AChE inhibitors with longer and more selective action with manageable side effects. 50 of the compounds screened, were selected with appropriate physical and chemical properties and ADME/Tox. In general, these compounds possess substantial interaction with the peripheral anionic site (PAS) of AChE and most of them make further interact with the catalytic site (CAS) and other key amino acid residues throughout the enzyme. Out of these 50 compounds, eight were commercially purchased and the enzyme assays have shown that these compounds exhibit a high affinity for AChE. The results show also that the compound titled ZINC30019441 exhibited the most potent inhibitory activity for AChE, with 1.8 micromolar concentration, and the rest were still located in low micromolar, 2-3 micromolar concentration. These results as well as chemical modifications herein proposed for these prototypes, indicate the development of a new and promising series of potent anticholinesterase containing drug properties, which are still suitable to act on the central nervous system and interact with the ?-amyloid peptide, for chemotherapy treatment of Alzheimer\'s disease. The immediate prospect includes the peptide anti-aggregation assays with the eight inhibitors already tested against acetylcholinesterase

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.