Helicobacter pylori est un pathogène gastrique qui infecte 50% de la population mondiale. Actuellement, H. pylori est la seule bactérie reconnue comme agent carcinogène de classe I et représente le facteur de risque majeur dans le développement du cancer gastrique. L’activité génotoxique de H. pylori joue un rôle essentiel dans la promotion de la cancérogenèse gastrique. De plus, H. pylori favorise la dégradation protéasomale de p53, un régulateur central de la réponse aux dommages de l'ADN. H. pylori induit aussi une hyperméthylation de l'ADN dans la région promotrice des gènes codant pour les facteurs de transcription «upstream stimulating factors», USF1 et USF2, inhibant ainsi leur expression. USF1 régule les niveaux de p53 et des composants du système de réparation des lésions à l'ADN par excision de nucléotides (NER). De plus, en réponse à un stress génotoxique USF1 se fixe à la protéine p53, et inhibe sa dégradation protéasomale. Mon projet de thèse est ciblé sur l’analyse des mécanismes à l’origine de la relation entre l’infection par H. pylori et le développement du cancer gastrique. Il vise à étudier les conséquences de la déplétion du facteur USF1 au cours de l’infection par H. pylori, i) sur la protéine p53 et ses isoformes ainsi que sur la réponse aux dommages à l’ADN et leur réparation, ii) sur le processus de cancérogenèse gastrique. Des approches complémentaires in vitro sur cellules épithéliales gastriques ainsi que dans le modèle souris USF1-/- ont été développées. Mes résultats montrent une diminution concomitante des niveaux nucléaires de USF1 et p53, ainsi qu’une délocalisation cytoplasmique de USF1 dans les cellules infectées par H. pylori. Cette dérégulation s’accompagne d’une inhibition de l’expression des gènes cibles de USF1 et de p53 impliqués dans la réponse aux dommages de l’ADN et leur réparation. Des expériences de « Proximity Ligation Assay » (PLA) montrent que H. pylori altère la réponse des cellules à un stress génotoxique en inhibant l’intéraction USF1-p53 dans les noyaux suite à un traitement à la campthotécine. H. pylori aussi induit la transcription d’isoformes de p53. Mes résultats démontrent que USF1 serait un régulateur transcriptionnel négatif de l’expression de ces isoformes. In vivo, l’absence de USF1 dans les souris USF1-/- exacerbe l’inflammation et accélère la sévérité des lésions gastriques avec la présence de dysplasies dès 9 mois d’infection. Ces résultats sont en accord avec les faibles niveaux d’expression de USF1 observés chez des patients atteints de cancer gastrique et associés à un plus mauvais pronostic. En conclusion, les résultats obtenus montrent le rôle essentiel joué par USF1 au cours de l’infection par H. pylori, dans le maintien du suppresseur de tumeur p53 et de la stabilité génétique des cellules de l’hôte. Ils confirment USF1 dans sa fonction de suppresseur tumoral. Ainsi la réalisation de ce projet met en évidence non seulement une nouvelle stratégie de H. pylori favorisant la cancérogenèse gastrique, mais peut aussi avoir des retombées en clinique faisant de USF1 un candidat biomarqueur potentiel du cancer gastrique / Helicobacter pylori is a gastric pathogen that infects 50% of the worlds population. H. pylori is the only bacterium known to be a class 1 carcinogenic agent, and represents the major risk factor in the development of gastric cancer. The genotoxic activity of H. pylori plays an essential role in the promotion of gastric cancer. Furthermore, H. pylori favours the proteasomal degradation of p53, a central regulator of the DNA damage response. H. pylori induces DNA hypermethylation in the promoter region of two genes encoding transcription factors, Upstream Stimulating Factors USF1 and USF2, inhibiting their expression. USF1 regulates the level of p53 and the components of the nucleotide excision DNA repair (NER) system. Moreover, in response to genotoxic stress, USF1 binds to p53 and inhibits its proteasomal degradation. My thesis project aims to elucidate the mechanisms leading to the development of gastric cancer due to H. pylori infection. This work will address the consequences of USF1 depletion during this infection, focusing on the impact on i) p53, its isoforms, and the DNA damage and repair response, and ii) the gastric carcinogenesis process. To facilitate this investigation, I have developed complementary approaches, using epithelial gastric cells for in vitro studies, and a USF1-/- mouse model for in vivo analyses. My results show a concomitant decrease in the nuclear levels of USF1 and p53, combined with a cytoplasmic delocalisation of USF1 in cells infected by H. pylori. This deregulation is accompanied by the inhibited expression of genes targeted by USF1 and p53, implicated in the DNA damage and repair response. Proximity Ligation Assay (PLA) experiments show that H. pylori alters the response of cells to genotoxic stress by inhibiting the interaction between USF1 and p53 in the nucleus following treatment with camptothecin. In parallel, H. pylori also induces the transcription of p53 isoforms. My results suggest that USF1 is a negative transcriptional regulator of the expression of these isoforms. In vivo, the absence of USF1 in USF1-/- mice exacerbates inflammation and accelerates the severity of the gastric lesions, leading to the presence of dysplasia at 9 months post-infection. These results are in agreement with the weak USF1 expression levels observed in patients with gastric cancer, which is associated with worse prognoses. In conclusion, the results obtained show the essential role played by USF1 during H. pylori infection, in the maintenance of the tumour suppressor p53 and the genetic stability of host cells. They confirm USF1 as a tumour suppressor. Finally, these findings describe not only the novel strategy by which H. pylori infection favours gastric cancerogenesis, but could also be of clinical significance, as USF1 is promising as a candidate biomarker of gastric cancer