La parodontite est une maladie inflammatoire chronique prévalente due à la réponse de l'hôte aux bactéries orales telles que Porphyromonas Gingivalis, un pathogène clé. L’IL-1β, l’IL-6, le TNF-α, l’IL-17A sont des cytokines pro-inflammatoires cruciales dans la pathogenèse de la parodontite qui perpétuent l'inflammation gingivale et la résorption osseuse alvéolaire. Dans les parodontites réfractaires aux traitements conventionnels qui visent à réduire le stimulus bactérien, les thérapies qui modulent la réponse de l’hôte en bloquant ces cytokines proinflammatoires ne sont que partiellement efficaces. Il a été suggéré que d'autres membres de la famille de l’IL- 1, les cytokines IL-33, et IL-36 (IL-36α/IL-36γβ/IL- 36βγ/IL-36Ra/IL-38) pourraient présenter un intérêt dans la parodontite. Ce travail vise à analyser l'expression et le rôle de ces interleukines dans la destruction osseuse alvéolaire associée à la parodontite pour déterminer si elles pourraient constituer des cibles thérapeutiques intéressantes. Nos données suggèrent l’implication de l’IL-33 et des IL-36 (l’IL-36γ en particulier) dans la pathogenèse de la parodontite. L’IL-33 et IL-36γ semblent jouer un rôle central dans la réponse immunitaire innée au stimulus bactérien et pourrait favoriser l'ostéoclastogenèse en augmentant l’expression du RANKL dans les cellules gingivales. Les nouveaux traitements bloquant ces cytokines pourraient être prometteurs dans la parodontite. / Periodontitis is a prevalent chronic inflammatory disease due to the host response to oral bacteria such as Porphyromonas Gingivalis, a keystone pathogen. IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17A are crucial proinflammatory cytokines in the pathogenesis of periodontitis perpetuating the gingival inflammation and the alveolar bone resorption. In periodontitis refractory to conventional treatment which aims at reducing the bacterial challenge, host modulation therapies blocking these pro-inflammatory cytokines are only partially effective. It has been suggested that other members of the IL-1 family, IL-36 cytokines (IL-36α/IL-36β/IL-36γ/IL- 36Ra/IL-38) could be of interest in periodontitis. The objective of this thesis is to investigate the expression and role of these interleukin in the alveolar bone resorption associated to periodontitis to determine if they could represent interesting therapeutic targets. Our findings suggest an involvement of IL-33 and IL-36 (IL-36γ in particular) in the pathogenesis of periodontitis. IL-33 and IL-36γ seems to play a pivotal role in the innate immune response to bacterial challenge and could support osteoclastogenesis by enhancing RANKL expression in gingival cells. Novel therapeutics blocking these cytokines could be promising in periodontitis.

Les IL-36α, β et γ sont des cytokines appartenant à la famille de l’IL-1. Elles sont exprimées notamment dans la peau et sont impliquées dans la pathogenèse du psoriasis. Leurs inhibiteurs connus ou hypothétiques l’IL-36Ra et l’IL-38 agissent en limitant l’inflammation. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la maladie de Crohn, l’expression et le rôle de ces cytokines sont encore débattues. Les travaux de cette thèse se consacrent à l’étude du profil d’expression des IL-36 et de leurs inhibiteurs ainsi qu’à déterminer l’impact d’une surexpression de l’IL-38 in vivo et in vitro. La première étude a été réalisée chez les patients atteints de PR en comparaison avec les patients psoriasiques et ceux atteints de maladie de Crohn ainsi que dans les modèles murins correspondants. Cette étude a montré que ces cytokines étaient exprimées majoritairement par les kératinocytes et les macrophages mais possédaient cependant des profils d’expression distincts. Elle a également permis d’identifier un sous-groupe de patients pour lesquelles les IL-36 pourraient avoir un rôle important et pourraient représenter une cible en clinique. La seconde partie de la thèse a permis de montrer un effet anti-inflammatoire d’une surexpression de l’inhibiteur IL-38 dans différents modèles d’arthrite in vivo et dans des macrophages in vitro. Les thérapies basées sur l’inhibition de cytokines ont déjà prouvé leur efficacité en clinique et sont une cible thérapeutique très prometteuse. Cette thèse a pour objectifs d’une part de mieux comprendre la biologie des nouvelles cytokines de la famille de l’IL-1 et d’autre part de participer à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR. / IL-36α, β and γ are cytokines belonging to the IL-1 family. IL- 36 are expressed especially in the skin and are involved in the pathogenesis of psoriasis. Their inhibitors (well-known or hypothetical) IL-36Ra and IL-38 act in reducing inflammation. In rheumatoid arthritis (RA) and Crohn's disease, the expression and role of these cytokines need to be elucidated. This thesis is dedicated to the study of IL-36 agonists and antagonists expression profile and the better understanding of in vivo and in vitro impact of IL-38 overexpression. The firts study was conducted in patients with RA in comparison with psoriasis and Crohn's disease patients as well as in the corresponding relevant murine models. This study showed that these cytokines were expressed predominantly by keratinocytes and macrophages but had distinct expression profiles. A subgroup of patients for which the IL-36 could have an important role and may represent a clinical target was also identified. In the second part of the thesis, we demonstrated an anti-inflammatory effect following overexpression of the inhibitor IL-38 in several in vivo arthritis models and in macrophages in vitro. Cytokine neutralization based therapies have already proven effective in the clinic and are still a promising therapeutic target. This thesis aims firstly to better understand the biology of new IL-1 family cytokines and also to participate in the discovery of new therapeutic targets in chronic inflammatory diseases such as RA.