L’athérothrombose représente 80% des causes de décès chez les patients diabétiques de type II (DM-II). L’objectif de ce travail est d’étudier les déterminants de l’athérothrombose chez le patient DM-II : (I) étude de l’inhibition des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez le patient DM-II: cette première partie du travail est centrée sur : l’impact du DM-II sur la qualité de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel, l’impact clinique de cette inhibition insuffisante (LR) des fonctions plaquettaires par le clopidogrel en terme d’évènements cardiovasculaires majeurs après angioplastie coronaire avec mise en place d’un stent (ACT+stent) chez des patients DM-II et l’étude des déterminants d’une LR au clopidogrel chez le patient DM-II. (II) Caractérisation de la plaque d’athérome chez le patient DM-II. A partir de plaques d’athéromes carotidiennes humaines, l’objectif est d’étudier les spécificités de ces plaques chez le patient DM-II par rapport au non diabétique (NDM), et d’identifier des marqueurs de vulnérabilité de la plaque spécifiques chez le DM-II. Deux approches ont été réalisées : (i) évaluation du potentiel pro-thrombotique de la plaque, par dosage des microparticules pro-coagulantes obtenues par broyat de la plaque d’athérome: réalisation d’activité prothrombinase et du facteur tissulaire et caractérisation phénotypique des microparticules (MPs) émises (origine cellulaire), (ii) évaluation dans des modèles de chambre de perfusion en condition de flux du caractère prothrombogène des broyats de plaque d’athérome.Nous avons montré que près de 40% des patients traités par ACT+stent ont une LR au clopidogrel évaluée par le test VASP. Cette réponse insuffisante (LR) au clopidogrel est accrue chez les patients DM-II et les patients obèses. Les déterminants indépendants de cette LR au clopidogrel chez les patients DM-II sont l’obésité et l’hyperleucocytose. En revanche, ni la glycémie, ni un équilibre glycémique strict (l’HbA1C) ne paraissent des déterminants d’une LR par le clopidogrel. Les patients ayant une LR au clopidogrel ont un surrisque de mortalité cardiaque et de survenue de thrombose de stent à 11 mois par rapport aux bons répondeurs au clopidogrel notamment en présence d’un diabète.Dans la deuxième partie, nous n’avons pas pu mettre en évidence une thrombogénicité accrue de la plaque d’athérome du patient DM-II. La présence de concentrations élevées de MPs plaquettaires et/ou érythrocytaires dans les plaques de patient DM-II et symptomatique souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intraplaque dans leur déstabilisation. En conclusion, ce travail souligne la complexité des mécanismes impliqués dans l’athérothrombose du patient diabétique. Au cours d’une ACT+stent, une inhibition insuffisante des fonctions plaquettaires par le clopidogrel permet l’identification d’un sous-groupe à très haut risque cardiovasculaire qui pourrait bénéficier des nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12. A contrario, la présence de concentrations plaquettaires et érythrocytaires dans la plaque d’athérome de patients diabétiques symptomatiques souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intra-plaque dans leur déstabilisation. Au total, ces données remettent en cause le paradigme classique associent diabète-risque thrombotique accru-nécessité de majorer le traitement anti-plaquettaire. / The aim of this PhD is to study determinants of atherothrombosis in diabetes mellitus type II (DM-II): (i) study of platelets inhibition by clopidogrel in DM-II patients, the impact of low response (LR) to clopidogrel on cardiac prognosis after percutaneous coronary intervention (PCI). Furthermore evaluate determinants of LR to clopidogrel in DM-II patients undergoing PCI. (ii) Study of specificities of atherosclerotic plaque in DM-II and identification of specific markers of plaque vulnerability in DM-II. Two methods were used: (a) evaluation of plaque prothrombotic potential using measurement of prothrombinase and tissue factor activity of procoagulante microparticles (MP) and determination of the different cellular origins of MPs in atherosclerotic plaque homogenate. (b) evaluation of prothrombogenic potentiel of plaque homogenate in flow chambers. The main results were: 40% of patients treated with PCI are LR to clopidogrel evaluated by the test VASP. LR was more frequent in DM-II patients as compered to NDM-II. The independent determinants of LR in DM-II were obesity and hyperleucocytosis. In contrast, glycaemia and HbA1C were not determinants of LR in DM-II. Low responders to clopidogrel had higher cardiac death and stent thrombosis at 11 months after PCI as compared to responders to clopidogrel. In the second part of this work, we could not found a higher atherosclerotic plaque thrombogenicity in DM-II as compared to NDM patients. DM-II symptomatic patients had higher levels of platelets and erythrocytes MPs origins; these results could reflect a higher intra-plaque haemorrhage.

Le Tien Shan est une chaîne de montagne active située à plus de 1000 km de la limite de plaque la plus proche, le front Himalayen. Elle possède une histoire ancienne qui va de la fin du Protérozoïque à la fin du Paléozoïque dans un contexte d’accrétions successives formant la plus grande chaîne d’accrétion du monde, la CAOB. Afin de comprendre comment l’histoire paléozoïque du Tien Shan influence la localisation de la déformation cénozoïque, nous avons dans un premier temps étudié la structuration de la chaîne pour en identifier les principales structures héritées. Nous avons mis en avant le partitionnement de la déformation entre les zones de sutures Sud et Nord au cours de la collision entre le Tarim et le Tien Shan au Carbonifère supérieur. Le front de collision est caractérisé par des chevauchements et des détachements au sein d’unités métamorphiques. Au Nord, se trouve une zone en décrochement caractérisée par une structure en fleur positive. Ensuite, ces résultats sont utilisés comme les conditions initiales de modèles numériques thermo-mécaniques 2D dont le but est de tester l’influence de ces zones héritées sur la localisation de la déformation cénozoïque. Ces modèles montrent que la déformation cénozoïque dans le Tien Shan se localise à la faveur de zones de faiblesses crustales et non mantelliques. De plus, nous avons pu établir que la bordure nord du Tarim avait une rhéologie proche de celle du Tien Shan. Finalement, à l’aide des modèles numériques une étude systématique a permis de mettre en évidence que le couplage entre l’érosion et le réseau de drainage jouait un rôle important dans la répartition et l’âge des roches de basse température exhumées. / The Tien Shan is an active mountain belt located at more than thousand kilometres of the closest plate boundary, the Himalayan front. Its Late Proterozoic to Late Paleozoic history takes place during the CAOB accretion which represents the largest accretionary belt in the world. In order to understand how the Paleozoic tectonics of the Tien Shan influences the Cenozoic strain localization, we aim at identifying the main inherited structures of the belt. We highlighted the strain partitioning between the North and South suture zones during the Tarim-Tien Shan Late Carboniferous collision. The collisional front is characterized by thrusts and detachments in metamorphic units while northward, a strike-slip zone is evidenced by a positive flower structure. Then, these results are used as variable inputs in 2D numerical thermo-mechanical models in order to assess the role of these inherited structures on the Cenozoic strain localization. These models show that the Cenozoic deformation in the Tien Shan is localized in favour of crustal weak zones instead of mantellic ones. Moreover, we are able to show that the northern border of the Tarim has a Tien Shan like rheology. Finally, we performed a systematic numerical modelling analyse in order to show that the coupling between erosion and drainage network plays an important role on low temperature rocks exhumation ages and repartition.