京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21679号 / 医博第4485号 / 新制||医||1036(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 上本 伸二, 教授 戸井 雅和, 教授 上杉 志成 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Le projet de thèse, mené en collaboration avec le laboratoire Medesis Pharma, porte sur la mise au point de deux formulations pharmaceutiques, une microémulsion inverse et un gel colloïdal, à base de Pécéol®, lécithine, éthanol et eau. Le lithium indiqué dans le traitement de maladies neurodégénératives a été utilisé comme un modèle de principe actif hydrophile dans le cadre de ce projet. Ce travail a été initié par l’étude du comportement de phases du mélange quaternaire Pécéol®/lécithine/éthanol/eau, mettant essentiellement l’accent sur les différents paramètres impliqués dans les transitions de phases, dans le but de déterminer le rôle du Pécéol® et de la lécithine dans la structuration du système.- L’étude des propriétés structurales de la microémulsion, dans le domaine riche en Pécéol®, a montré que la structure du système n’est pas cohérente avec un modèle classique de micelles sphériques, l’hypothèse d’une structure localement lamellaire a été proposée. Les propriétés de solubilisation de la microémulsion ont été évaluées par l’élaboration d’une série de diagrammes de phases pseudo-ternaires, en faisant varier le rapport éthanol/lécithine. Une efficacité optimale a été obtenue pour un rapport éthanol/lécithine égal à 40/60. La formulation optimisée est capable d’incorporer efficacement le lithium (Li), à des concentrations acceptables sans altérer la stabilité du système. L’étude des propriétés d’incorporation du Li dans la microémulsion a montré que le mécanisme d’encapsulation est compatible avec un modèle d’interactions de type drug-surfactant. Les résultats des études de stabilité de la microémulsion vide et chargée en Li menées selon les conditions ICH sont satisfaisants.- La structuration du gel clair, dans le domaine riche en lécithine, a été suivie par des analyses de rhéologie et de microscopie en lumière polarisée en fonction du rapport lécithine/Pécéol®. Les résultats ont montré que les propriétés rhéologiques du gel peuvent être modifiées en ajustant le rapport lécithine/Pécéol®. La caractérisation de la structure du gel clair par diffraction de rayons X aux petits angles (SAXS) et cryofracture conjuguée à la microscopie électronique en transmission (FF-TEM) a mis en évidence une structure anisotrope hexagonale H2. Alors que dans le domaine riche en eau, une structure anisotrope hexagonale inverse H2 et lamellaire Lα a été mise en évidence. Les propriétés rhéologiques modulables du gel dans le domaine riche en lécithine ainsi que sa grande capacité de rétention d’eau, sont particulièrement intéressantes pour une application du gel clair dans le domaine de pharmaceutique et/ou cosmétique. / This thesis project, carried out in collaboration with Medesis Pharma laboratory, is about the development of two pharmaceutical formulations, a reverse microemulsion and a colloidal gel, based on Pécéol®, lécithine, ethanol and water. The indicated lithium in the treatment of neurodegenerative diseases has been used as a hydrophilic principal active model for this project. This work started with the study of the phase behavior of the four component system Pécéol®/lecithin/éthanol/water, focusing primarily on the various parameters involved in phase transitions in order to determine the role of Pécéol® and lecithin in the structuring of the system.- The study of the structural properties of the reverse microemulsion, in the Pécéol® rich domain, showed that the system structure is not coherent with a classical model of spherical micelles, a hypothesis of a local lamellar structure was proposed. The solubilization properties of the microemulsion were evaluated following the development of a series of pseudo-ternary phase diagrams, by varying the ethanol/lecithin ratio. Optimal efficiency was obtained for an ethanol/lecithin ratio of 40/60. The optimized formulation is capable of effectively incorporating lithium (Li) to acceptable concentrations without altering the stability of the system. The study of the incorporation properties of Li in the microemulsion has shown that the encapsulation mechanism is compatible with drug-surfactant binding model. The results of the stability studies of the free and Li loaded microemulsion, conducted according to ICH conditions, are satisfactory.- The gel structuring was followed, in the lecithin rich domain, through rheological and optical microscopy analyses, according to lecithin/Pécéol® ratio. Results showed that the rheological properties of the gel can be modified by adjusting the lecithin/Pécéol® ratio. Moreover, the characterization of the gel structure through Small Angle X-Ray Scattering (SAXS) and Freeze Fracture-Transmission Electron Microscopy (FF-TEM) showed an inverse hexagonal phase H2. While, in the water rich region, an inverse hexagonal H2 and lamellar Lα phases were identified. The adjustable rheological properties of the clear gel, and its great water solubilisation capacity, are particularly interesting for the application of the gel in pharmaceutical and/or cosmetic fields.