Le développement des nanotechnologies a permis à la médecine de progresser là où lesméthodes traditionnelles de diagnostic et de thérapie connaissaient certaines limites. La manipulationet le contrôle de l’infiniment petit permet aujourd’hui de créer des systèmes adaptés à l’environnementcellulaire.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au potentiel des nanoparticules magnétiques d’oxydede fer en nanomédecine et notamment à l’utilisation de leurs propriétés magnétiques particulièrespour la mise au point de nouveaux matériaux pour la délivrance de principe actif par activationthermomagnétique. Notre système est constitué d’un hydrogel physique biocompatible, denanoparticules magnétiques et d’émulsions de mésophases lipidiques (Isasomes). Les Isasomes sontdes dispersions de systèmes auto assemblés qui selon la température peuvent changer de structure(phases hexagonales, cubiques,…). L’ajout d’un principe actif aux Isasomes peut aussi modifier leurstructure interne ; des mesures de SAXS ont permis de confirmer cet effet. Ces émulsionsnanostructurées ont servi de réservoir aux molécules modèles de principe actif (le radical TEMPO).Après activation magnétique, la diffusion contrôlée du principe actif hors de l’hydrogel a été suivie parRPE. Enfin, les nanoparticules ont été fonctionnalisées de façon à concevoir un hydrogel réticulé parles nanoparticules magnétiques. Les diverses étapes de la fonctionnalisation ont été validées pardifférentes techniques expérimentales (Diffraction de rayons X, MET, Raman, IRTF, Zétamétrie, ATG,XPS). / The development of nanotechnology led to significant progress in medicine especially wheretraditional methods of diagnosis and therapy showed limits. The manipulation and control of thephysics at the nanoscale offered new opportunities for creating systems tailored to the cellularenvironment. In this work, we were interested in the high potential of magnetic nanoparticles of ironoxide in medicine. In particular, we would like to use their peculiar magnetic properties for developingnew materials for the delivery of active compounds through thermomagnetic activation. Our systemconsists of a biocompatible hydrogel with confined magnetic nanoparticles and lipid-based emulsions,called Isasomes. Those are dispersions of lipid mesophases (hexagonal, cubic,…) that can be tunedby temperature or composition. The incorporation of an active compound into the Isasomes canequally modify their internal structure as confirmed by SAXS measurements. These nanostructuredemulsions are used here as reservoirs for model molecules (radical TEMPO), which are trapped intothe hydrogel. After magnetic activation, the controlled release of TEMPO outside the hydrogel hasbeen followed by Electron Paramagnetic Resonance (EPR). Finally, magnetic nanoparticles havebeen functionalized and connected to hyaluronic acid in order to design a crosslinked hydrogel. Thevarious steps of functionalization have been checked by various experimental techniques (Xrays,Raman spectroscopy, TEM, FTIR, zetametry, TGA, XPS).

Depuis les années 60, les auto-assemblages de monoglycérides font l’objet de nombreusesrecherches. En effet, une fois émulsifiés, ces systèmes de taille nanométrique, sont constitués degouttelettes contenant une phase aqueuse, lipidique et une interface très importante, offrant ainsi lapossibilité de solubiliser tous types de molécules. Ces réservoirs potentiels à molécules sontcependant assez fragiles et nécessitent des recherches plus abouties afin de pouvoir les rendreutilisables dans les domaines de l’alimentaire, de la pharmaceutique, de la cosmétique ou de lamédecine.Nous avons montré la possibilité de diversifier l’émulsifiant utilisé pour stabiliser ces Isasomes,permettant de faire varier à volonté les tailles de gouttelettes ainsi que leur charge de surface. Lesucrose stéarate s’est montré une très bonne alternative au F127 classiquement utilisé. Lesconditions de fabrication et de stockage sont déterminantes dans la compréhension des Isasomes etde l’évolution de leurs structures internes. En effet, dans le cas des mélanges monolinoléine/limonène,ce dernier s’est vu décrire une évaporation dans le temps qui modifie ainsi les structures internes. Cephénomène a été décrit pour la première fois.Une fois les influences des conditions opératoires définies, nous avons utilisé ces Isasomes commeréservoirs à molécules d’intérêt. Nous avons alors décrit les différentes influences que ces moléculesont sur les structures internes, en fonction, de leur structure, de leur masse moléculaire et de leursolubilité. Enfin, nous avons utilisé les Isasomes comme vecteurs pour des moléculesmédicamenteuses. Leur utilisation a permis d’améliorer la disponibilité et l’efficacité de tellesmolécules. / Monoglyceride self-assemblies are promising vectors for bioactives or drugs. Their constitutions allow to solubilize all type of molecules. They need deeper researches to improve their stability and their applications in food, pharmaceutic, cosmetic or medicine. We succeed to replace the commonly used emulsifier F127 with other surfactants usable in food industry. In this way we show the possibility to control their size, charge and stability. The process parameters are of primary interest to understand their formation and their stability during time. Indeed, we demonstrate for the first time an evaporation of limonene during time, changing the internal structures. Once these parameters defined, we used these 0self-assemblies for vectorisation. We observe the influence on structures, of the solubilization of bioactives and drugs. Finally, we observe the improvement of Paclitaxel cellular internalization, when included in Isasomes.

Le développement des nanotechnologies a permis à la médecine de progresser là où lesméthodes traditionnelles de diagnostic et de thérapie connaissaient certaines limites. La manipulationet le contrôle de l'infiniment petit permet aujourd'hui de créer des systèmes adaptés à l'environnementcellulaire.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au potentiel des nanoparticules magnétiques d'oxydede fer en nanomédecine et notamment à l'utilisation de leurs propriétés magnétiques particulièrespour la mise au point de nouveaux matériaux pour la délivrance de principe actif par activationthermomagnétique. Notre système est constitué d'un hydrogel physique biocompatible, denanoparticules magnétiques et d'émulsions de mésophases lipidiques (Isasomes). Les Isasomes sontdes dispersions de systèmes auto assemblés qui selon la température peuvent changer de structure(phases hexagonales, cubiques,...). L'ajout d'un principe actif aux Isasomes peut aussi modifier leurstructure interne ; des mesures de SAXS ont permis de confirmer cet effet. Ces émulsionsnanostructurées ont servi de réservoir aux molécules modèles de principe actif (le radical TEMPO).Après activation magnétique, la diffusion contrôlée du principe actif hors de l'hydrogel a été suivie parRPE. Enfin, les nanoparticules ont été fonctionnalisées de façon à concevoir un hydrogel réticulé parles nanoparticules magnétiques. Les diverses étapes de la fonctionnalisation ont été validées pardifférentes techniques expérimentales (Diffraction de rayons X, MET, Raman, IRTF, Zétamétrie, ATG,XPS).

Depuis les années 60, les auto-assemblages de monoglycérides font l'objet de nombreusesrecherches. En effet, une fois émulsifiés, ces systèmes de taille nanométrique, sont constitués degouttelettes contenant une phase aqueuse, lipidique et une interface très importante, offrant ainsi lapossibilité de solubiliser tous types de molécules. Ces réservoirs potentiels à molécules sontcependant assez fragiles et nécessitent des recherches plus abouties afin de pouvoir les rendreutilisables dans les domaines de l'alimentaire, de la pharmaceutique, de la cosmétique ou de lamédecine.Nous avons montré la possibilité de diversifier l'émulsifiant utilisé pour stabiliser ces Isasomes,permettant de faire varier à volonté les tailles de gouttelettes ainsi que leur charge de surface. Lesucrose stéarate s'est montré une très bonne alternative au F127 classiquement utilisé. Lesconditions de fabrication et de stockage sont déterminantes dans la compréhension des Isasomes etde l'évolution de leurs structures internes. En effet, dans le cas des mélanges monolinoléine/limonène,ce dernier s'est vu décrire une évaporation dans le temps qui modifie ainsi les structures internes. Cephénomène a été décrit pour la première fois.Une fois les influences des conditions opératoires définies, nous avons utilisé ces Isasomes commeréservoirs à molécules d'intérêt. Nous avons alors décrit les différentes influences que ces moléculesont sur les structures internes, en fonction, de leur structure, de leur masse moléculaire et de leursolubilité. Enfin, nous avons utilisé les Isasomes comme vecteurs pour des moléculesmédicamenteuses. Leur utilisation a permis d'améliorer la disponibilité et l'efficacité de tellesmolécules.