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In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben von 30 %, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 %. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht. Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamtüberleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert. Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeitüberleben führt und daher – wenn möglich – immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis für eine Operation. Interessanterweise überlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter. Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen für ein sorgfältig ausgewähltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeitüberleben verbunden ist. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zusätzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplinäre Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, für einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen. / In the last two decades, the number of metastatic resections in colorectal carcinoma has increased significantly. Patients undergoing curative resection of liver metastases show an average 5-year survival of 30% and results in the literature range from 16 to 74%. In combination with optimized perioperative and multimodal chemotherapy, significantly improved overall survival was achieved for patients with colorectal cancer metastases. Many different factors influence the overall survival of patients undergoing colorectal metastasis resections. Also novel methods such as the two-time liver resection are still controversial in the literature. In addition to the already established surgical resection of hepatic colorectal metastases, lung metastases are increasingly being resected with a curative treatment approach. The purpose of this work was to work up the data of patients undergoing colorectal liver metastases resections at the University Hospital Würzburg from 2003 to 2013. The various factors influencing the overall survival of these patients were developed and discussed, with special attention to two-stage liver resections and extrahepatic metastases (especially lung metastases). A collective of 148 patients operated on liver metastases in colorectal carcinoma with curative intention was studied. It has been shown that the resection of both lung and liver metastases leads to a significantly improved long-term survival compared to the conservative approach and should therefore always be considered, if possible. In particular, an advanced age is no obstacle to surgery if the patient is in a good general condition. Interestingly, patients with significantly increased use of blood products survived significantly worse. It was shown that the new approach of the two-stage resection procedure of liver metastases for a carefully selected patient population is associated with a very good long-term survival. In addition, it was shown that the development of additional resectable lung metastases with underlying liver metastases per se is not a negative prognostic marker. These observations are intended to encourage multidisciplinary tumor conferences to propose a curative surgical procedure to all patients with resectable synchronous and metachronous hepatic and pulmonary metastases, allowing general and concomitant disease.

Cellular therapies using chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells to eradicate tumor cells have been a major breakthrough in the treatment of hematologic malignancies. However, there are no measures to control CAR T cell activity after infusion, which is mostly required in cases of CAR T cell overreaction, e.g. cytokine release syndrome, or in the case of T cell failure, e.g. caused by exhaustion. In our study, we identified the tyrosine kinase inhibitor (TKI) dasatinib (© Sprycel) as a suitable agent to steer CAR T cells in vitro and in vivo. We show that single treatment of CD4+ and CD8+ CAR T cells with dasatinib conferred either partial or complete inhibition, depending on the applied concentration. The blockade was immediate and encompassed spe-cific lysis, cytokine secretion and proliferation following antigen encounter. The mechanism relied on reduced phosphorylation of key kinases in the CAR signaling cascade, which led to abrogation of nuclear factor of activated T-cells (NFAT) signaling. Importantly, inhibition was fully reversible by dasatinib withdrawal. In vivo, dasatinib blocked CAR T cell function without impairing the engraftment of CAR T cells or their subsequent anti tumor function once dasatinib administration was discontinued. We therefore introduce dasatinib as a new tool to efficiently block CAR T cells in vitro and in vivo, with data suggesting that dasatinib can be used in a clinical setting to mitigate toxicity after adaptive transfer of CAR modified T cells and other forms of T cell based immunotherapy. Additionally we show that intermittent inhibition of CAR T cells by dasatinib im-proves the efficacy of CAR T cell therapy. By pausing T cells for short periods of time in vi-vo, upregulation of programmed death protein 1 (PD-1) and subsequent induction of exhaus-tion was prevented, which increased the expansion of T cells and the rate of tumor eradica-tion. Our data therefore suggest that dasatinib can additionally be used to overcome T cell exhaustion that is induced by massive tumor burden and upregulation of inhibitory receptors. / Zelluläre Therapien, die das patienteneigene Immunsystem zur Tumorbekämpfung nutzen, gehören zu den großen medizinischen Fortschritten unserer Zeit. T Zellen, die einen chimären Antigen Rezeptor (CAR) exprimieren, sind dabei in der Lage, entartete Zellen aufzuspüren und zu eliminieren. Trotz vielversprechender Erfolge sind zellbasierte Immuntherapien häufig von gravierenden Nebenwirkungen wie Zytokinsturm oder neurologischen Ausfallerschei-nungen begleitet, und es gibt es bis heute keine Möglichkeit, die einmal injizierten Zellen zu kontrollieren. Kontrolle ist nicht nur im Falle einer Überreaktion der CAR T Zellen nötig, sondern auch, wenn der Tumor nicht effektiv bekämpft wird. Ein Versagen der CAR T Zellen wird oft mit T Zell Exhaustion, einer Ermüdung der T Zellen aufgrund von Überstimulation in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Studie haben wir den Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) Dasatinib als möglichen CAR T Zellen Inhibitor beschrieben und seine hemmenden Eigenschaften in vitro und in vivo näher charakterisiert. In vitro war eine einzelne Behandlung von CD4+ bzw. CD8+ CAR T Zellen ausreichend, um – abhängig von der verwendeten Dosis – eine komplette oder partielle Hemmung zu bewirken. Die Blockade setzte unmittelbar ein und umfasste alle rele-vanten Funktionen einschließlich spezifischer Lyse, Freisetzung von Zytokinen und Prolifera-tion nach Antigen Kontakt. Der zugrunde liegende Mechanismus basierte auf einer reduzier-ten Phosphorylierung von Kinasen der CAR-Signal Kaskade, und verhinderte im weiteren Verlauf die Freisetzung des Transkriptionsfaktors nuclear factor of activated T-cells (NFAT). Diese Blockade war ohne Einschränkungen reversibel. Auch in vivo konnte eine komplette Hemmung der injizierten CAR T Zellen beobachten werden; gleichzeitig war weder das An-wachsen noch die nachfolgende Anti Tumor Funktion nach Absetzen des Medikaments be-einträchtigt. Aufgrund der in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse schlagen wir Dasatinib als neues Werkzeug zur effizienten Blockade von CAR T Zellen vor. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass kurzzeitige Unterbrechungen der T-Zell Akti-vierung durch Dasatinib einer Ermüdung von T Zellen entgegen wirken. Dies zeigte sich in einer verringerten Expression von programmed death protein 1 (PD 1) auf der Zelloberfläche sowie einer verbesserten Anti Tumor Wirkung. Unsere Daten deuten daher darauf hin, dass Dasatinib zusätzlich eingesetzt werden kann, um eine Ermüdung von T-Zellen zu verhindern, die durch massive Tumorbelastung und Hochregulation entsprechender Rezeptoren hervorge-rufen wird.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Au Canada, le cancer de la prostate (CaP) est le type de cancer le plus courant chez les hommes. Environ 30% des patients atteints de CaP développent une récidive après la chirurgie ou la radiothérapie, et pour laquelle il n'existe toujours pas de traitement curatif. Il est connu que le récepteur aux androgènes (AR) remplit des fonctions oncogéniques importantes pour la progression de cette maladie. Il a aussi été découvert qu'AR met en place une reprogrammation du métabolisme tumoral dans les cellules de CaP de façon à soutenir leur prolifération excessive. Dans le cadre de mon doctorat, j'ai cherché à mieux comprendre la reprogrammation du métabolisme cellulaire qui s'établit dans le CaP afin de trouver de nouvelles vulnérabilités métaboliques et de déterminer le potentiel thérapeutique y étant associé. Une synthèse des connaissances actuelles centrées autour du métabolisme cellulaire dans le CaP a permis de comprendre d'une part qu'AR contrôle simultanément plusieurs voies cataboliques et anaboliques pour promouvoir une production et une consommation d'énergie visant à stimuler la prolifération tumorale. D'autre part, les données suggèrent un rôle potentiel de l'enzyme cytoplasmique isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) dans les cellules de CaP. Les profils d'expression et d'activité des IDH ont montré qu'IDH1 est prédominante dans le CaP et qu'elle est spécifiquement stimulée par les androgènes. Par analyse de flux extracellulaires, il est montré à l'aide d'outils génétiques et pharmacologiques qu'IDH1 contribue de façon significative à la respiration mitochondriale dans le CaP. Les niveaux de métabolites obtenus par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) montrent que l'activité d'IDH1 est essentielle à l'activation AR-dépendante du cycle de Krebs dans les cellules de CaP, spécifiquement à la stimulation du flux de carbones du pyruvate issu de la glycolyse. Ces données indiquent que les cellules de CaP utilisent un cycle de Krebs non-conventionnel combinant un sentier hybride entre la mitochondrie et le cytoplasme afin d'effectuer la respiration mitochondriale et produire de l'énergie. Finalement, le blocage d'IDH1 réduit la prolifération dans des lignées cellulaires de CaP, ralentit la croissance tumorale in vivo, et diminue la croissance d'organoïdes de cancer provenant de la prostate de patients atteints de CaP. Ces données démontrent qu'IDH1 représente une vulnérabilité métabolique potentiellement exploitable au niveau clinique pour traiter plus efficacement les patients atteints de CaP. / In Canada, prostate cancer (PCa) is the most common type of cancer in men. About 30% of PCa patients develop recurrence following surgery or radiotherapy, and for which no curative treatments are currently available. It is known that the androgen receptor (AR) plays important oncogenic functions in the progression of this disease. It has also been discovered that AR drives a reprogramming of tumor metabolism in PCa cells to support their excessive proliferation. In my doctoral work, I sought to better comprehend the reprogramming of cell metabolism that occurs in PCa to identify novel metabolic vulnerabilities and determine their therapeutic potential. A review of the current knowledge centered around cell metabolism in PCa has allowed to understand on one hand that AR simultaneously controls several catabolic and anabolic pathways to promote the production and the consumption of energy to induce the proliferation of tumor cells. On the other hand, the data suggest a potential role of the cytoplasmic isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) enzyme in PCa cells. The IDH expression and activity profiles have shown that IDH1 is predominant in PCa and that it is specifically stimulated by androgens. By extracellular flux analysis, it is shown using genetic and pharmacological tools that IDH1 significantly contributes to the mitochondrial respiration in PCa. The metabolite levels obtained using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) shows that IDH1 activity is essential for AR-dependent activation of the Krebs cycle in PCa cells, specifically for stimulating the carbon flux from glycolysis-derived pyruvate. These data indicate that PCa cells use an unconventional Krebs cycle combining a hybrid pathway between the mitochondria and the cytoplasm to perform mitochondrial respiration and produce energy. Finally, the IDH1 blockade reduces proliferation of PCa cell lines, slows tumor growth in vivo, and decreases the growth of cancer organoids generated from the prostate of PCa patients. These data demonstrate that IDH1 represents a potentially key metabolic vulnerability in this disease that could be exploited clinically to treat PCa patients more effectively.

Zugl.: Luxemburg, Univ., Diss.

Von 1995 bis 2006 wurde in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der Universität Würzburg bei 11 Patienten im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich die Rekonstruktion von Defekten mittels des inferioren Trapeziuslappens durchgeführt. Bei allen Patienten lag ein Plattenepithelkarzinom vor. Die Indikation zur Rekonstruktion waren bei allen Patienten Weichgewebsdefekte. Als sein größter Vorteil, im Vergleich zu dem Pectoralis-major-Lappen und dem Latissimus-dorsi-Lappen, ist seine große Reichweite anzusehen, um Defekte im Gesichtsbereich zu versorgen. Insgesamt gesehen ist er aber nicht besser als diese zu bewerten, jedoch stellt er eine wertvolle Ergänzung dar. / Between 1995 and 2006, a reconstruction of defects in the mouth, jaw and facial region with the help of the inferior trapezius musculocutaneous flap was conducted on 11 patients in the Clinic and Polyclinic for Oral and Facial Surgery of the University of Würzburg. The primary diagnosis for all patients was a squamous cell carcinoma. The indication for reconstruction for all patients was a soft tissue defect. Its greatest advantage compared to the pectoralis major myocutaneous flap and the latissimus dorsi myocutaneous flap is to be seen in its wide range of application in the treatment of defects in the facial region. On the whole, however, it is not to be evaluated as better than these, but it still constitutes a valuable additional option.

Cancer immune therapy represents a promising alternative to conventional anti tumour therapy like radiation, surgical excision of the tumour or classical chemotherapy. The biggest advantage of cancer immune therapy is specificity, achieved by targeting tumour-associated antigens with the effector arms of the host immune system. This is believed to result in less adverse effects than standard therapy and reaches presumably also metastatic lesions at distant sites from the primary tumour. However, cancer immune therapy by vaccination against tumour antigens failed to translate into clinical success, yet. Furthermore, despite tremendous clinical efforts malignant disease still results in high mortalities giving rise to the need for novel vaccination-based therapies against cancer. An interesting approach in this respect is the use of bacteria like attenuated salmonellae as carriers for heterologous cancer antigens. In numerous preclinical studies Salmonella-based vaccines could elicit cell mediated immune responses of the CD4+ and CD8+ type against own and heterologous antigens which make them ideally suited for anti tumour therapy. Special delivery systems in Salmonella carriers like surface display or secretion of antigens were shown to be advantageous for the immunological outcome. This work focussed on developing novel Salmonella carriers for immune therapy against cancer. In a first project, TolC, a multifunctional outer membrane protein of E. coli was utilized as membrane anchor for 3 heterologous antigens. Respective TolC fusion proteins encoded on plasmids were analysed for expression, functionality and plasmid stability in different engineered Salmonella strains. The amount of membrane localized recombinant TolC was enhanced in tolC-deficient strains. Furthermore, fusion proteins were functional and plasmid stability was very high in vitro and in vivo. Disappointingly, neither specific CD4+/CD8+ T-cell responses against the model antigen ovalbumin nor CD8+ responses against the cancer antigen BRAFV600E were detectable in murine model systems. However, mice immunized with Salmonella strains displaying an immunodominant epitope of the cancer related prostate specific antigen (PSA) were partially protected from subsequent tumour challenge with a PSA expressing melanoma cell line. Tumour growth in mice immunized with the respective strain was significantly decelerated compared to controls, thus indicating that this surface display system confers protective immunity against tumours. In a second study, the approved typhoid vaccine strain Salmonella enterica serovar Typhi Ty21a (Ty21a) was improved for the hemolysin type I secretion system of E. coli. This secretion system is widely used for heterologous antigen delivery in live bacterial vaccines. It was demonstrated throughout this work that a mutation of rpoS in Ty21a correlated with decreased ability for hemolysin secretion compared to other Salmonella strains. Complementation with rpoS or the presumed downstream target of rpoS, rfaH resulted in enhanced expression and secretion of heterologous hemolysin in Ty21a. Presumably by raising the amount of free antigen, rfaHcomplemented Ty21a elicited higher antibody titres against heterologous hemolysin in immunized mice than controls and even rpoS-positive Ty21a. Therefore, rfaHcomplemented Ty21a could form the basis of a novel generation of vaccines for human use based on (cancer) antigen secretion. / Krebsimmuntherapie ist eine viel versprechende Alternative zu den konventionellen Therapien, wie Bestrahlung, chirurgische Entfernung des Tumors oder klassische Chemotherapie. Der größte Vorteil der Krebsimmuntherapie ist Spezifität, welche durch das Zielen des Immunsystems auf so genannte Tumor-Assoziierte Antigene erreicht wird. Diese Form der Therapie sollte weniger Nebenwirkungen als Standardbehandlungen beinhalten, weiterhin könnte diese Metastasen an Orten fern des eigentlichen Tumors bekämpfen. Krebsimmuntherapie zeigte sich jedoch wenig erfolgreich in späten klinischen Studien. Zusätzlich ist die Mortalitätsrate bei Krebsleiden, trotz allen Fortschritts, immer noch sehr hoch, weshalb die Notwendigkeit der Entwicklung alternativer Immuntherapien besteht. Ein interessanter Ansatz hierzu ist die Verwendung von Bakterien wie attenuierten Salmonellen als Träger heterologer Krebsantigene. Eine Vielzahl präklinischer Studien zeigte, dass Vakzine auf der Basis von Salmonellen CD4 und CD8 positive zelluläre Immunantworten auslösen können, welche für eine Krebsimmuntherapie entscheidend sind. Spezielle Antigenliefersysteme in Salmonellen, wie die oberflächengebundene Expression oder die Sekretion von Antigenen sind von Vorteil für die Immunogenität der Antigene. Diese Arbeit zielte auf die Entwicklung von neuen Salmonella Trägerstämmen für die Immuntherapie gegen Krebs. Im ersten Projekt wurde TolC, ein multifunktionelles Protein der E. coli Außenmembran, als Membrananker für drei heterologe Antigene benutzt um eine oberflächenassoziierte Expression dieser Antigene zu erreichen. Die entsprechenden plasmidkodierten TolC Fusionsproteine wurden hinsichtlich ihrer Expression, Funktionalität und Plasmidstabilität in verschiedenen, rekombinanten Salmonella Stämmen in vivo und in vitro untersucht. Die Menge an membranständigem rekombinanten TolC war stark erhöht in tolC-deletierten Stämmen. Zusätzlich waren die Fusionsproteine funktionsfähig und die Plasmide wurden in vitro und in vivo äußerst stabil vererbt. Leider konnten weder spezifische CD4+/CD8+ T-Zellantworten gegen das Modelantigen Ovalbumin noch CD8+ Antworten gegen das Krebsantigen BRAFV600E in immunisierten Mäusen detektiert werden. Mäuse, die mit einem Salmonella Stamm immunisiert wurden, der ein immundominantes Epitop des krebsassoziierten Prostata spezifischen Antigens (PSA) in oberflächengebundener Form produziert, waren jedoch partiell vor PSA exprimierenden Melanomzellen geschützt. Das Tumorwachstum in diesen Mäusen verlief signifikant langsamer als in Kontrollgruppen, was indiziert, dass dieses System schützende Immunantworten gegen Krebs auslösen kann. In einem zweiten Projekt wurde der zur Typhusimpfung zugelassene Stamm Salmonella enterica serovar Typhi Ty21a (Ty21a) für die Hämolysin Sekretion verbessert. Dieses aus E. coli stammende Typ I Sekretionssystem wurde oftmals für die Sekretion von heterologen Antigenen in lebenden bakteriellen Impfstoffträgern verwendet. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine Mutation von rpoS in Ty21a mit, im Vergleich zu anderen Salmonellen, verminderter Sekretionsfähigkeit von Hämolysin korreliert. Komplementation von rpoS oder rfaH, einem vermuteten Zielprotein von rpoS in Ty21a, verbesserte die Expression und Sekretion von heterologem Hämolysin. RfaH-rekombinante Salmonellen stimulierten höhere Serumantikörpertiter gegen Hämolysin in immunisierten Mäusen als vergleichbare Kontrollen und sogar rpoS komplementierte Salmonellen, vermutlich durch eine Erhöhung der Menge an freiem Hämolysin. Daher könnte dieser Stamm die Basis einer neuen Generation von Impfstämmen gegen heterologe (Krebs-) Antigene für den humanen Gebrauch bilden.

Melanozyten (MZ) sind der zweihäufigste epidermale Zelltyp. Das Wachstum und die metabolische Tätigkeit der MZ wird durch humorale Faktoren sowie den direkten Zell-Zell Kontakt kontrolliert. Der schädigende Einfluss der UV-Strahlung, der mit der Entwicklung von epithelialen Tumoren zusammenhängt, wird durch das Pigmentsystem der Haut vermindert. Im Zeitraum von Juni 2006 bis Juni 2007 wurden Präparate mit vorliegenden histologischen und klinischen Befunden von epithelialen Hauttumoren untersucht und mit Melanin-, Melan-A und HMB-45 gefärbt. Hierzu gehören: 40 Basalzellkarzinome (BCC), 20 Plattenepithelkarzinome (PEC), 20 seborrhoische Keratosen (SK), 9 Morbi Bowen (MB), 7 aktinischen Keratosen (AK), und 5 Kerathoakantome (KA). Ziel der Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung der MZ in verschiedenen epithelialen Hauttumoren. Meist waren die Tumorzellen negativ in der Melaninfärbung. Melan-A wurde am stärksten bei SK, BCC und AK exprimiert. Im Gegensatz dazu zeigten sich bei PEC am wenigsten angefärbten Zellen. Die HMB-45-positiv-MZ färbten sich am stärksten bei AK, MB und BCC an. Obwohl HMB-45 bei allen Tumortypen positiv war, war die Auszählung vom HMB-45-positiven-MZ deutlich geringer als bei Melan-A. Es gibt eine Korrelation zwischen MZ und neoplastischen Keratinozyten, jedoch ist noch nicht nachgewiesen, was die MZ dazu stimuliert, zu proliferieren und darüber hinaus zu kolonisieren. Eine Korrelation zwischen der epithelialen Pigmentierung und der Anzahl an MZ zeigte sich nur in gutartigen epithelialen Hauttumoren (SK), während in allen malignen Tumoren keine Korrelation zwischen der MZ-Zahl und eventueller Pigmentierung bestand. Das weist darauf hin, dass hier die Regulation der Pigmentierung zerstört ist. / Melanocytes are the second most common cell in the epidermis. Their growing and metabolic functions are controlled by humoral factors and direct cell contact. The damage caused by UV-Light, which is related to the development of epithelial skin tumors, is diminished by our skin pigment system. We have examined previously diagnosed skin tumors between June 2006 and July 2007 and stained them with Melanine, Melan-A and HMB-45. Among these were 40 basal cell carcinomas (BCC), 20 squamous epithelial carcinomas (PEC), 20 seborrhoeic keratoses (SK), 9 Morbi Bowen (MB), 7 actinic keratoses (AK) and 5 keratoakanthomas (KA). The goal of this study was the identification and characterization of Melanocytes in different epithelial skin tumors. Most were the tumor cells negative for the melanine staining. Melan-A-Expression was strongly positive by SK, BCC and AK, whereas by PEC almost no expression could be seen. The HMB-45-positive melanocytes were mostly seen in AK, MB and BCC. Although an expression of Melan-A and HMB-45 in all epithelial tumors was seen, Melan-A was clearly stronger. There is a correlation between neoplastic keratinocytes and melanocytes, however an explanation about how these keratinocytes influence the growing and colonization of melanocytes in epithelial tumors is not elucidated yet. The macroscopic pigmentation and the number of melanocytes that express Melan-A and HMB-45 are only suitable in benign lesions (e.g. SK). These points to the possibility the regulation of the pigment system in keratinocyte-derivated tumors is probably abnormal.

Die vorliegende Aufarbeitung der klinischen Daten von Patienten, die wegen eines histologisch gesicherten lokoregionären Rezidives eines fortgeschrittenen Karzinoms des Larynx oder Hypopharynx nach abgeschlossener Induktionschemotherapie mit Paclitaxel und Cisplastin sowie primärer Radiotherapie einer sogenannten Rettungschirurgie (‚Salvage Chirurgie’) unterzogen wurden, ergab ein ungünstiges onkologisches Ergebnis. Bei 16 von 20 Patienten mit histologisch gesicherten lokalen oder regionären Metastasen konnte keine lokoregionäre Tumorkontrolle erzielt werden. Nur zwei von 20 Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung tumorfrei und am Leben. Dieses Ergebnis widerspricht einigen in der Literatur angegebenen positiveren Resultaten von Rettungschirurgie wegen Rezidiven von Kehlkopftumoren, wobei sich diese in der Regel auf weniger fortgeschrittene initiale Tumorstadien beziehen, die bei einem primären Eingriff eine Laryngektomie nicht erforderlich gemacht hätten. Die durchgeführten Salvage Laryngektomien zeichneten sich durch eine hohe Morbidität aus, wobei die therapieresistente pharyngokutane Fistel mit 73,3% Inzidenz im Vordergrund stand. Diese hat neben der erheblichen Beeinträchtigung des Patienten auch zu einer erheblichen Verlängerung der Aufenthaltsdauer und Kosten im Vergleich mit denen einer primären Laryngektomie ohne Vorbehandlung geführt. Wir haben zurzeit keine Lösung für dieses Problem, zu dem in der Literatur ebenfalls unterschiedliche Angaben in sehr unterschiedlichen Patientenkollektiven gemacht werden. Eine ausgedehnte elektive Neck dissection im Rahmen der Laryngektomie bei initial (vor Radiochemotherapie) unauffälligen Lymphknoten ist insofern zu diskutieren, als dass sich ähnlich wie in vergleichbaren Studien auch bei uns histologisch keine Metastasen in der endgültigen histologischen Aufarbeitung nachweisen ließen. Eine Ausräumung der Halslymphknoten wegen persistierender zervikaler Raumforderungen ohne lokale Tumormanifestation kann wegen der geringen Komplikationsrate trotz des relevanten Anteils histologisch tumorfreier Resektate großzügiger indiziert werden. Allerdings zeigte sich bei Vorliegen von histologisch nachgewiesenen Restmetastasen ähnlich wie bei den lokalen Rezidiven ein ungünstiger onkologischer Verlauf. Die Patienten sollten aus unserer Sicht über diese Situation informiert werden, bevor sie sich hinsichtlich des initialen Therapieansatzes (primäre Laryngektomie versus Radiochemotherapie) entschließen. Die Möglichkeit einer Rettungschirurgie mag für die Patienten dabei psychologisch beruhigend wirken, da fälschlicherweise angenommen werden könnte, dass die chirurgische Behandlung durch einen vorangegangenen konservativen Therapieansatz nicht beeinträchtigt würde. Dies kann für unseren Behandlungsansatz allerdings nicht bestätigt werden. / Salvage surgery for local recurrences is of high morbidity and poor oncological and functional outcome also for this organ-sparing strategy as it is for others. Neck dissection for disease after radiochemotherapy risks to be an over-treatment and is burdened with a high risk of recurrences and distant metastases in presence of histologically confirmed persistent lymph node metastases. This must be considered when informing the patient about different therapeutic options.