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Synthèse et caractérisation d'oligomères de chitosane pour applications biomédicales / Synthesis and characterization of chitosan oligomers for biomedical applicationsMoussa, Amani 09 September 2019 (has links)
Les chitooligosaccharides (COS) présentent des propriétés biologiques intéressantes telles que l'activité antimicrobienne, antifongique et antitumorale. Dans ce travail, nous avons utilisé les COS pour des applications très diverses, telles que l'ingénierie des cellules neuronales (blocage de la formation du réseau périneuronal), la complexation des cations Fe2+ et Fe3+ pour la synthèse de particules supermagnatiques et enfin pour le développement de conjugués fonctionnels à base de COS. Dans le cadre de ces études en partenariat, nous avons travaillé sur l'élaboration de chitooligosaccharides à structure contrôlée afin d’étudier leurs propriétés physico-chimiques ou biologiques. Des modifications de chitooligosaccharides ont été effectuées dans ce travail de deux façons: la modification par N-substitution et la modification par le groupe aldéhyde du résidu 2,5-anhydro-D-mannofuranose (amf) à l'extrémité réductrice des chitooligosaccharides. Les premiers types de COS consistent en la désamination suivie d'une réaction de N-réacétylation afin de contrôler (partiellement) à la fois le degré moyen d'acétylation et le degré moyen de polymérisation. La seconde stratégie consiste en la synthèse de nouveaux COS fonctionnalisés à leur extrémité réductrice par amination réductrice et oximation avec différents groupes chimiques cliquables (c'est-à-dire alcyne, alcène, azide, thiol et hydrazide). En fonction des COS fonctionnalisé ciblé, différentes techniques d'analyse ont été réalisées pour analyser pleinement leurs caractéristiques structurales telles que la spectroscopie RMN, la spectrométrie de masse MALDI-TOF, la chromatographie HPLC, la spectroscopie RAMAN et la chromatographie SEC. Des structures chimiques spécifiques de chitooligosaccharides modifiés ont été étudiées dans le but de les utiliser pour moduler le réseau périneural de neurones et l'établissement de connexions synaptiques. Nous avons également montré que les COS solubles permettent la précipitation des nanoparticules supramagnétiques de Fe3O4 avec un revêtement COS en les rendant moins toxiques. Enfin, les COS fonctionnalisés à leur extrémité réductrice pourraient être des intermédiaires utiles pour le développement de nouveaux conjugués fonctionnels à base de chitosane / Chitooligosaccharides (COS) classically present several biological properties such as anti-microbial, anti-tumor and anti-fungal activity. In this work, we used COS for widely different applications, such as tissue engeneering of neuronal cells (blocking of perineuronal net formation), the complexation of iron cations (Fe2+ and Fe3+) for the synthesis of supermagnatic particle and finally for the development of advanced functional COS-based conjugates. In this partnership studies, we worked on the elaboration of controlled structure chitooligosaccharides in order to decipher their physico-chemical or biological properties. Further modification of chitooligosaccharides was performed in this thesis in two ways: modification via amine N-substitution and the modification via the 2,5-anhydro-D-mannofuranose (amf) aldehyde group located at the reducing end of chitooligosaccharides. The first COS types consist in the nitrous depolymerization followed by N-acetylation in order to (partly) control both the mean degree of N-acetylation and the degree of polymerization. The second consist in the synthesis of new COS-based building blocks functionalized at their reducing end by reductive amination and oximation with different clickable chemical groups (i.e. alkyne, alkene, azide, thiol, and hydrazide). Depending on the targeted functionalized COS, different analysis techniques were carried out to fully characterize such as NMR spectroscopy, MALDI-TOF mass spectrometry, HPLC-chromotography, RAMAN spectroscopy and SEC chromatography. Specific chitooligosaccharides were studied in the objective to use them to modulate the perineuronal net of neurons, and the establishment of synaptic connections. We also showed that water soluble COS permit the precipitation of supramagnetic Fe3O4 nanoparticles with a COS coating and succeded in decreasing their toxicity. Finally we have shown that COS-based building blocks could be useful intermediates for the development of advanced functional COS-based conjugates such as COS-b-PEG diblock copolymers
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