La progestérone stimule le chémoréflexe ventilatoire et réduit l’occurrence des apnées. En revanche, ses mécanismes d’actions sont peu élucidés. Les récepteurs nucléaires (nPR) et les récepteurs membranaires (mPRs) de la progestérone de type α et β sont exprimés dans les centres respiratoires au niveau du tronc cérébral. En premier, nous avons postulé que la délétion des nPR chez la souris femelle (PRKO) affecte le chémoréflexe ventilatoire et augmente la fréquence des apnées durant le sommeil. Nos résultats ont montré que les nPR stimulent la réponse ventilatoire à l’hypercapnie et réduisent la fréquence des apnées postsoupirs durant le sommeil calme. Ensuite, nous avons postulé que le mPRα et le mPRβ modulent le chémoréflexe et la stabilité ventilatoire chez la souris adulte. La réduction de l’expression des récepteurs mPRβ ou le mPRα exprimés au niveau des centres de contrôle ventilatoire de la médulla oglongata a mis en évidence que ces récepteurs contribuent à la régulation du chémoréflexe ventilatoire. De plus, le mPRβ contribue à la stabilité respiratoire chez la souris adulte mâle et femelle. Enfin, nous avons postulé que la réduction de l’expression des nPR, mPRα ou le mPRβ dans le système nerveux central affecte le chémoréflexe et la stabilité ventilatoire chez des rats de 10 jours de vie. Nos résultats ont indiqué que le nPR et le mPRβ contribuent à la stabilité du patron ventilatoire chez le nouveau-né. Nous concluons que la progestérone signale par les récepteurs nPR, mPRα et le mPRβ pour réguler le chémoréflexe ventilatoire chez l’adulte. En outre, le nPR et le mPRb contribuent à la stabilité ventilatoire à la fois chez la souris adulte et le rat nouveau-né. Ces deux récepteurs pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l’apnée du sommeil chez l’adulte et l’apnée du nouveau-né. / Progesterone stimulates the ventilatory chemorefelx and reduces the occurrence of apnea, but the mechanisms are not well understood. The nuclear (nPR) and membrane progesterone receptors (mPRs) sutypes α and β are expressed in the respiratory centers of the brainstem. First, we postulated that the nPR deletion in female mice (PRKO) affects ventilatory chemoreflex and increases the frequency of apnea during the quiet sleep. Our results showed that the nPR stimulate the ventilatory response to hypercapnia and reduce the frequency of post-sigh apneas during the quiet sleep. Next, we postulated that the mPRα and mPRβ modulate chemoreflex and ventilatory stability in adult mice. The reduction of the expression of the mPRβ or the mPRα, expressed at the level of the ventilatory control centers at the level of the medulla oblongata, has demonstrated that these receptors contribute to the regulation of the ventilatory chemoreflex. In addition, mPRβ contributes to respiratory stability in male and female adult mice. Finally, we have postulated that reduced expression of the nPR, mPRα, or mPRβ in the central nervous system affects chemoreflex and ventilatory stability in 10-day-old rats. Our results indicated that the nPR and mPRβ contribute to the stability of the ventilatory pattern in neonates. We conclude that progesterone signals via nPR receptors, mPRα and mPRβ to regulate ventilatory chemorefelx in adults. In addition, nPR and mPR contribute to ventilatory stability in both adult mice and neonatal rats. These two receptors could be new therapeutic targets for the treatment of sleep apnea in adults and apnea of the newborn.

Le chémoréflexe laryngé (CRL), un ensemble de réponses physiologiques servant à protéger les voies respiratoires inférieures, est provoqué par la présence de liquide, consiste en une toux accompagnée de déglutition, de la fermeture du larynx, de l’éveil et de l’augmentation de la pression artérielle systémique. Chez un nouveau-né prématuré ou un raton, le CRL est immature et la stimulation de celui-ci provoque une apnée accompagnée de désaturation en O2, de bradycardie, d’un laryngospasme et d’une redistribution du débit sanguin aux organes vitaux. L’apnée du prématuré, le malaise grave du nourrisson et le syndrome de la mort subite du nourrisson sont des exemples de pathologies qui sont très probablement reliées à des évènements cardiorespiratoires observés chez les nouveau-nés prématurés. Le syndrome de la mort subite du nourrisson atteint principalement les garçons et un CRL immature est fortement soupçonné d’y être impliqué dans certains cas. La séparation maternelle néonatale (SMN) est connue pour provoquer un retard de développement du circuit neuronal contrôlant la respiration, mais quel est son effet sur le développement du CRL? Des études montrent que les n-3 PUFA favoriseraient le développement du poumon et du système nerveux central, mais est-ce que ceux-ci ont un effet au niveau du développement de la respiration au sens plus large? L’hypothèse de cette thèse est que l’environnement est capable d’avoir un impact sur le chémoréflexe laryngé chez le jeune raton. La SMN consiste en la séparation des ratons de leur mère et du reste de la portée dans un incubateur à température (35 °C) et humidité (45 %) contrôlés 3 h par jour du 3e jour de vie au 12e. Les expériences ont eu lieu au 14e et 15e jour. La SMN augmente les effets délétères de la stimulation du CRL, surtout chez les mâles. Nous avons réalisé 3 stimulations du CRL (injections de 10µL d’eau à proximité du larynx) séparées par 5 minutes de récupération. L’inhibition cardio-respiratoire due au CRL augmentait avec le nombre de stimulations. Nous avons étudié les courants des neurones des régions impliquées dans le CRL : le noyau du tractus solitaire (NTS, qui est le centre d’intégration des données provenant entre autres du larynx) et le noyau moteur dorsal du nerf vague (DMNV, impliqué dans la bradycardie). Au niveau du DMNV, nous avons observé une augmentation de la fréquence et de l’amplitude des courants postsynaptiques excitateurs (EPSCs) chez les animaux stressés. La tétrodotoxine (TTX) a un effet plus important chez les animaux stressés vs contrôles. Cela nous permet de déduire qu’au niveau du DMNV les afférences arrivant sur ces neurones sont plus nombreuses chez les animaux stressés vs contrôles. Une explication serait que l’élagage synaptique réalisé par la microglie est perturbé par la SMN. L’analyse de la microglie au niveau du NTS et du DMNV montre que le stress modifie le phénotype de la microglie, ce qui perturberait la fonction d’élagage synaptique. Mais l’étude ne démontre pas d’effet du stress au niveau de la communication neurones-microglie. Le stress provoqué par la SMN a des effets délétères sur le CRL, surtout chez les mâles, en provoquant une augmentation de l’inhibition cardio-respiratoire due au CRL. Cet effet serait dû à un défaut de l’élagage synaptique dans les régions impliquées dans le CRL, notamment au niveau des neurones responsables de la bradycardie. Le système respiratoire étant immature chez le nouveau-né prématuré, nous avons testé l’hypothèse que la supplémentation maternelle en acide gras polyinsaturé n-3 (AGPI n-3) pouvait accélérer la maturation de celui-ci. Les expériences ont eu lieu aux 10e et 11e jours de vie chez les ratons. La supplémentation maternelle en AGPI n-3 réduit l’apnée due au CRL et favorise le développement de la réponse ventilatoire à l’hypoxie et des poumons. Cependant, le traitement augmente le nombre d’instabilités respiratoires et provoque un retard de développement de la microglie dont l’impact est inconnu. Les AGPI n-3 seraient un bon traitement pour favoriser le développement du système nerveux contrôlant la respiration; cependant, il faudrait approfondir l’étude afin de s’assurer que certains effets des AGPI n-3 n’aient pas de conséquences indésirables. Le stress favorise les effets délétères dus à la stimulation du CRL chez le raton en augmentant le signal arrivant sur les neurones impliqués dans la réponse cardio-respiratoire au CRL, ce qui pourrait s’expliquer par un défaut d’élagage synaptique. Si l’on doit favoriser le développement du système respiratoire chez l’animal immature, les AGPI n-3 seraient une bonne option. / Laryngeal chemoreflex (LCR) is a set of physiological responses to protect lower airways from liquids and include coughing and swallowing, larynx closure, arousal, and systemic arterial pressure increase. In preterm infants or young rats, LCR is immature and elicits apnea, O2 desaturation, bradycardia, laryngospasm and redistribution of blood flow to vital organs. Apnea of prematurity, apparent life threatening events and sudden infant death syndrome (SIDS) are examples of pathology strongly suspected to be linked to cardiorespiratory events observed in preterm infants. SIDS is more prevalent in males and immature LCR is suspected to be involved in a few SIDS cases. Neonatal maternal separation (NMS) is known to delay development of control of breathing neuronal networks but what is its effect on LCR development? Studies have shown that n-3 PUFA promote lung and central nervous system development but could they have an effect on respiratory development? The thesis hypothesis is that environment could influence LCR in rat pups. NMS consists in the separation of pups from their mother and the rest of the litter in an incubator at a controlled temperature (35°C) and humidity (45%), 3h per day from post-natal day 3 (P3) to P12. Experiments were performed at P14-15. SMN increases deleterious effect of LCR stimulation especially in males. We have performed 3 LCR stimulations (with 10µl of water injected close to the larynx) separated by 5 minutes of recovery for each. We have observed that LCR cardiorespiratory inhibition increased with the number of stimulations. We have studied excitatory currents in neurons in regions involved in LCR: nucleus tractus solitarius (NTS, integration center of information coming from the larynx) and dorsal motor nucleus of the vagus nerve (DMNV, involved in bradycardia). In the DMNV we have seen an increase in excitatory post-synaptic currents (EPSCs) frequency and amplitude in stressed animals. Tetrodotoxin (TTX) has a more important effect on stressed animals vs controls. These findings allow us to hypothesize that afferents arriving on neurons in the DMNV are more numerous in stressed animals than in controls. One explanation of these results could be that synaptic pruning made by microglia is disrupted by NMS. Microglial analysis in the NTS and DMNV shows that NMS changes microglia phenotype which could disrupt synaptic pruning. However, this study did not demonstrate any disturbance from stress in neurons/microglia communication. Stress issuing from NMS delays LCR development, especially in males, by causing an increase in cardio-respiratory inhibition following LCR stimulation. This effect would be due to a synaptic pruning abnormality in neuronal regions involved in LCR, especially those involved in bradycardia. The respiratory system is immature in preterm infants. To accelerate maturation of this system, we have tested the effect of n-3 PUFA maternal supplementation. Experiments were performed in P10-11 rat pups. Maternal supplementation of n-3 PUFA reduced apnea duration caused by LCR stimulation, promoted hypoxic ventilatory response development and lungs development. However, the treatment increases the number of respiratory instabilities and induces a delay of microglial development whose impacts we do not know. N-3 PUFA maternal supplementation could be an interesting treatment to promote control of breathing development. That said, we should further the study to be sure that the unexpected effects of this treatment have no undesirable consequences. Stress increases the deleterious effects of LCR stimulation in rat pups by increasing the signal arriving on neurons involved in LCR cardiorespiratory response. This phenomenon could be explained by a disruption of synaptic pruning. If we look at a treatment to enhance respiratory system development in immature animals, n-3 PUFA is an option which should be considered.