Les récepteurs nucléaires orphelins Nurrl et Nur77 sont des facteurs de transcription qui remplissent des fonctions différentes au sein des systèmes dopaminergiques adultes. Cela dit, ils sont tous deux impliqués dans les réponses comportementales imputables à ces systèmes. L'objectif de l'étude était de déterminer la possibilité d'une interaction fonctionnelle entre les deux récepteurs en comparant différentes souches de souris transgéniques. Nous avons observé que la suppression du gène Nur77 et la réduction partielle de Nurrl mènent à l'expression d'un phénotype particulier chez les animaux Double Knockout (Nurrl (+/-); Nur77 (-/-))dans divers protocoles expérimentaux évaluant l' activité locomotrice en conditions basales ou sous l' influence d' agents pharmacologiques. Nous avons également mesuré les niveaux d'expression de certaines neuropeptides, l' enképhaline et la dynorphine, qui sont également modulés différemment chez les animaux Double Knockout dans un contexte de stimulation et de blocage des récepteurs dopaminergiques. Nos résultats suggèrent qu'une interaction fonctionnelle et dépendante du contexte entre Nurrl et Nur77 existe.

Les récepteurs nucléaires LXRs sont associés aux métabolismes des lipides, du cholestérol et des hydrates de carbone. Ses agonistes naturels seraient des dérivés oxydés du cholestérol connus sous le nom d’oxystérols. Le cholestérol et les oxystérols sont associés au développement de l’athérosclérose une maladie cardiovasculaire qui a des graves conséquences sur les sociétés modernes. L’un des facteurs de risque majeurs de l’athérosclérose est le diabète de type II. Dans cette étude, qui essaye de faire un lien entre athérosclérose et diabètes, nous avons étudié les effets des LXRs sur le transport du glucose en conditions d’hyperglycémie et d’hyperglycémie/hyperinsulinémie qui sont des caractéristiques du diabète de type II. Nous avons mis en évidence que les transporteurs des hydrates de carbone Glut1, Glut3, Glut5 et Glut9 sont exprimés dans le macrophage humain THP1. Glut5 est connu comme étant un transporteur de fructose et Glut9 comme un transporteur d’urée. Nous avons démontré que Glut1 est impliqué dans le transport glucose des macrophages humain THP-1 et que ce transport est sensible à l’insuline. Tant l’activation spécifique que l’activation non spécifique de LXRs augmentent le transport de glucose dans les conditions étudiées, mais d’une manière différente. Cette étude nous a permis de démontrer qu’il pouvait y avoir un lien entre l’activation des récepteurs nucléaires LXRs sensibles aux oxystérols et une amélioration du transport du glucose dans les macrophages humains. / LXRs are nuclear receptors involved in lipids, cholesterol and carbohydrates metabolism. Their natural agonists are believed to be oxidized derivatives of cholesterol known as oxysterols. Cholesterol and oxysterols are associated with the development of atherosclerosis a cardiovascular disease having devastating consequences in modern societies. One of the major risk factors for atherosclerosis is type II diabetes. In this report, trying to make a link between atherosclerosis and diabetes, we attempt to demonstrate that LXRs may have an effect on glucose transport in conditions of hyperglycemia or hyperglycemia/hyperinsulinemia, two specific characteristics of type II diabetes. We found that in the THP1 human macrophage Glut1, Glut3, Glut5 and Glut9 are expressed. Glut5 is known as a fructose transporter and Glut9 as a urea transporter. We unveil that Glut1 was involved in glucose transport in human THP1 macrophages, and it was sensible to induction with insulin. Both specific and less specific activation of LXR increased glucose transport in hyperglycemic and hyperglycemic/hyperinsulinemic conditions but in a different way. This study demonstrated that activation of LXRs nuclear receptors that are sensible to oxysterols have benefic effects on glucose transport in human macrophages.

FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa.

Le cancer de la prostate constitue une cause de morbidité et mortalité importante dans les pays industrialisés, incluant le Canada. La thérapie de première ligne du cancer avancé consiste en un blocage de la formation et/ou de l'action des androgènes (thérapie hormonale), les hormones mâles, qui jouent un rôle primordial dans la prolifération des cellules cancéreuses de prostate. Cependant, cette approche pharmacologique efficace dans un premier temps favorise l'apparition de tumeurs réfractaires au traitement. À ce stade, il n'existe pas de thérapies efficaces permettant l'élimination des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, le projet de recherche présenté ici avait pour but d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant, non pas la formation des hormones, mais leur élimination par la voie de glucurono-conjugaison. Nos travaux ont identifiés les activateurs des récepteurs nucléaires FXR et VDR comme des inhibiteurs de l'expression et de l'activité des enzymes humaines UDP-glucuronosyltransférases (UGT)2B15 et UGT2B17, qui sont responsables de F inactivation des androgènes dans la prostate humaine. Ces résultats suggéraient que l'activation de ces 2 récepteurs dans la prostate provoquait une diminution du métabolisme des androgènes et favorisait donc l'effet pro-prolifératif de ces hormones. L'inverse ayant été démontré dans le cas des activateurs du VDR, nous avons voulu vérifier cette hypothèse pour les activateurs de FXR, un récepteur dont le rôle dans la prostate n'avait jamais été étudié. Nous avons observé que ses agonistes provoquaient une diminution significative de la croissance des cellules cancéreuses de la prostate androgéno-dépendantes et indépendantes. Comme mécanismes sous-jacents, nos résultats suggèrent que FXR inhibait la progression du cycle cellulaire et induisait l'apoptose. Nous avons identifié le récepteur des androgènes, une cible prioritaire pour le traitement du cancer androgéno-indépendant, comme étant un important gène négativement régulé par FXR. En conclusion, nos travaux ont démontré que les activateurs des récepteurs VDR et FXR diminuent le métabolisme glucurono-conjugué des androgènes dans les cellules de prostate, mais conservent des effets anti-prolifératifs importants. Par ailleurs, nous avons identifié FXR comme une cible pharmacologique prometteuse pour traiter le cancer de la prostate. Des tests in vivo seront nécessaires afin de vérifier la sécurité et l'efficacité de cette approche.

Cette thèse démontre que les récepteurs nucléaires Nur77 et Nor-1 ainsi que les neuropeptides dynorphine (DYN) et enképhaline (ENK) sont des facteurs déterminants de la régulation du système dopaminergique. Notre premier manuscrit démontre d’une part que Nur77 et Nor-1 sont très clairement impliqués dans la régulation de l’homéostasie du système dopaminergique et qu’ils y jouent des rôles distincts, voire opposés, dans les conditions basales et dans les réponses comportementales et biochimiques aux psychostimulants. La délétion génétique de Nur77 augmente la proportion des récepteurs D2 en haute affinité (D2high), supprime les stéréotypies et perturbe la persistance de la préférence de place induites par l’administration répétée de psychostimulants. À l’inverse, la délétion de Nor-1 diminue la proportion des récepteurs D2high, atténue les comportements moteurs en réponse à l’amphétamine et supprime la sensibilisation comportementale. La délétion de Nor-1 module également l’expression de la DYN et de l’ENK favorisant ainsi une diminution de la réponse comportementale alors que celle de Nur77 induit l’effet inverse. Ainsi, Nor-1 et Nur77 jouent des rôles opposés, la délétion de Nor-1 tempère les comportements moteurs, celle de Nur77 les exacerbe. Notre second manuscrit démontre d’autre part que la DYN et l’ENK sont toutes deux nécessaires et ont des rôles opposés dans la manifestation des comportements de base médiés par la dopamine. Par contre, dans les conditions d’une exposition répétée aux psychostimulants, la DYN et l’ENK agissent de concert en potentialisant l’exacerbation de l’activité locomotrice et sont donc toutes deux indispensables à la sensibilisation comportementale. Nos travaux révèlent également l’existence d’interactions entre les neurotransmissions enképhalinergique et dynorphinergique et donc entre les deux voies de sortie indirecte et directe des ganglions de la base. Aussi, les neuropeptides DYN et ENK sont modulés différentiellement par la délétion de Nur77 et de Nor-1 et inversement leur délétion régule de manière différente l’expression de ces facteurs de transcription. Ceci suggère l’existence d’une relation de régulation réciproque entre les récepteurs nucléaires et ces neuropeptides. Nur77 et Nor-1 sont donc des régulateurs clés de la transmission dopaminergique et des réponses comportementales aux psychostimulants et ce, principalement via la modulation des récepteurs dopaminergiques et des neuropeptides striataux. / This present study demonstrates that the nuclear receptors Nur77 and Nor-1 and the neuropeptides dynorphin (DYN) and enkephalin (ENK) are crucial in dopaminergic system regulation. On one hand, our first manuscript shows that Nur77 and Nor-1 are deeply involved in the homeostatic regulation of the dopaminergic system and play distinct, mostly opposite roles, in basal dopaminergic neurotransmission and in psychostimulants-induced behavioral and biochemical effects. In particular, Nur77 deletion exacerbates the behavioral effects of both acute and chronic amphetamine (AMPH) administrations while Nor-1 deletion has the opposite effect. In fact, Nur77 deletion favors the upregulation of the proportion of D2 receptors in high affinity state (D2high) and suppress AMPH-induced stereotyped behavior. On the contrary, Nor-1 deletion downregulates the D2high receptors proportion, attenuates locomotor activity in response to chronic AMPH administration and consequently suppresses the development of behavioral sensitization. Nor-1 deletion modulates DYN and ENK expression in a way that promotes decreased behavioral responses to psychostimulants and that is opposite to the effects of Nur77 deletion on these very same neuropeptides. Also, Nur77 deletion suppresses the persistance of cocaine-induced place preference wherese Nor-1 deletion has no effect. Thus, Nor-1 and Nur77 mostly play opposite roles, Nor-1 deletion dampens ambulatory activity whereas Nur77 deletion exacerbates it. On the other hand, our second manuscript shows that DYN and ENK are both necessary and play opposite roles in dopamine-mediated basal behaviors. However, during chronic psychostimulants exposure, DYN and ENK both contribute to the exacerbation of locomotor activity and they are consequently both essential for the expression of behavioral sensitization. Besides, our results highlight a cross-talk between ENK and DYN neurotransmissions and thus between the indirect and direct output pathways of the basal ganglia. Interestingly, we also show that the striatal DYN and ENK deletions could differentially modulate Nur77 et Nor-1 expression. This suggests that the nuclear receptors and the neuropeptides ENK and DYN share an intimate reciprocal regulation relationship. Collectively, our results strongly establish that Nur77 and Nor-1 are key regulators of the dopaminergic neurotransmission and of behavioral responses to psychostimulants and this, mostly via the modulation of dopaminergic receptors and striatal neuropeptides.

Le cancer de la prostate est un enjeu de santé publique majeur au Canada où il constitue la troisième cause de décès liée au cancer. Bien que les premiers stades de la maladie puissent être traités efficacement, les stades plus avancés restent difficiles à soigner. Face à ce problème majeur, le présent projet de recherche s'est intéressé au potentiel thérapeutique des activateurs de FXR (CDCA et GW4064). Dans les cellules cancéreuses LAPC-4, nous avons mis en évidence leur capacité à 1) bloquer le cycle cellulaire en phase Gl grâce à la répression de gènes du cycle cellulaire; 2) provoquer l'apoptose caspase-dépendante et 3) réprimer la transcription du récepteur aux androgènes. Bien qu'ils augmentaient la prolifération dans une autre lignée cancéreuse (LNCaP), ils diminuaient l'effet pro-prolifératif des androgènes. Ces résultats méritent donc d'être approfondis afin de mieux cerner l'utilité des activateurs de FXR dans le traitement du cancer de la prostate.

La progestérone stimule la respiration chez le rat en développement. Le rôle du récepteur nucléaire de la progestérone (nPR) dans ces effets est inconnu. Nous vérifions l’hypothèse que le nPR contribue au contrôle respiratoire en comparant la réponse ventilatoire à l’hypoxie (RVH) et les irrégularités respiratoires de souris Progesterone receptors knock-out (PRKO) à celles de souris sauvages (WT) âgées de 1 (P1) et 4 jours (P4). La ventilation minute est mesurée en normoxie (fraction inspirée d’oxygène (FiO2)=21% pour 10 minutes) et en hypoxie (FiO2=14%, 12% et 10% pour 20 minutes chacune) par pléthysmographie à corps entier. En normoxie, l’inactivation du nPR n’affecte ni les paramètres ni les irrégularités respiratoires. En hypoxie à 14%, l’inactivation du nPR diminue le volume courant et le nombre d’apnées des P1 et augmente le nombre d’apnées post-soupir des P4. Le nPR intervient de façon O2- et âge- dépendant dans la régulation respiratoire des souris nouveau-nées.

NOR-1 appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires qui regroupe une variété de facteurs de transcription, dont les récepteurs des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes, des acides rétinoïques, de la vitamine D. Ces protéines produisent une multitude de réponses biologiques via la régulation de gènes cibles. Ils régulent différentes fonctions cellulaires, dont la prolifération, la différentiation, l’apoptose et l’homéostasie. Ils peuvent également être impliqués dans la tumorigénèse. NOR-1, NGFI-B et NURR1 forment une sous-famille de récepteurs nucléaires orphelins. Ces protéines sont plus spécifiquement associées au développement et à l’homéostasie du système nerveux central. Elles sont codées par des gènes de réponse précoce, dont la transcription est rapidement induite, dans différents types cellulaires, lorsque stimulée par des facteurs de croissance. NGFI-B et NOR-1 exerceraient une fonction importante dans le processus de sélection négative des cellules T lors de l’apoptose induite par l’activation des récepteurs TCR. De plus, NGFI-B, NOR-1 et NURR1 seraient impliqués dans le contrôle de l’axe hypothalamo/hypophyso/surrénalien. L’inactivation du gène NURR1 chez la souris a permis de révéler son rôle essentiel dans le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Aucun phénotype majeur n’a été observé à ce jour chez la souris homozygote mutante pour NGFI-B. La fusion des gènes EWS et NOR1 a été mise en évidence dans des tumeurs osseuses de type chondrosarcome myxoïde extrasquelettique. Cette translocation chromosomique est à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride formée de l’extrémité N-terminale de EWS et de la séquence de NOR-1 complète. Cette protéine de fusion, appelée EWS/NOR-1, jouerait un rôle crucial dans le développement tumoral. EWS n’est pas l’unique partenaire de NOR-1 dans les chondrosarcomes myxoïdes estrasquelettiques. Trois autres protéines liées au récepteur nucléaire selon le même patron ont été identifiées, soit TAF 2N, TCF12 et TFG. Nous avons comparé l’activité transcriptionnelle des protéines NOR-1 et EWS/NOR-1. Le domaine d’activation AF2 du récepteur nucléaire NOR-1 serait essentiel à l’activité transcriptionnelle de l’oncogène EWS/NOR-1. Ces résultats suggèrent le recrutement de coactivateurs spécifiques à NOR-1 lors du processus tumoral menant au développement des chondrosarcomes myxoïdes extrasquelettiques. Au moment d’initier nos travaux, aucune souris déficiente pour le récepteur NOR-1 n’avait encore été produite. Afin de mieux comprendre le rôle du récepteur nucléaire orphelin NOR-1, plus particulièrement chez les mammifères, nous avons inactivé le gène chez la souris. Au préalable, l’analyse de la structure du gène, de son patron d’expression ainsi que des différentes isoformes de la protéine a été effectuée. Nos résultats montrent une absence de phénotype majeur qui pourrait découler en partie d’une redondance fonctionnelle exercée par NGFI-B et/ou NURR 1. / NOR-1 is a member of the nuclear receptor superfamily which comprises a great diversity of transcription factors. The steroid, thyroid, retinoid, and vitamin D receptors represent some widely-know members of this superfamily. The nuclear receptors induce a vast number of biologic responses by the regulation of target genes. They are involved in the control of different cell functions like growth, differentiation, metabolism and apoptosis. They also play roles in tumorigenesis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 form a subfamily of orphan nuclear receptors. They are associated to the central nervous system development and homeostasy. These proteins are coded by immediate-early genes which are rapidly induced by growth factors in different cell types. NOR-1 and NGFI-B have an important function in T-cell receptor (TCR)-mediated apoptosis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 could be involved in neuroendocrine control at the level of the hypothalamic/pituitary/adrenal axis. A NURR1 knock-out mouse has been created and shows the essential role of this nuclear receptor in the development of mesencephalic dopamine neurons. The NGFI-B knock-out mouse shows no significant phenotype both at the level of thymocyte apoptosis and on the regulation of the adrenocortical function. The EWS and NOR-1 gene fusion was discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcoma bones tumors. This chromosom translocation is at the origin of a hybrid protein composed of the N-terminal of EWS fused to the full length nuclear receptor NOR-1. It is presumed that the EWS/NOR-1 fusion protein plays a central role in the tumoral process. Threes other NOR-1 fusion partners were discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcomas. TAF2N, TCF12 and TFG are fused to the nuclear receptor by a similar pattern. We have compared the NOR-1 and EWS/NOR-1 transcriptional activity in different chondrocyte cell lines. The AF2 domain of NOR-1 is essential for the transcriptional activity of the EWS/NOR-1 fusion protein. This result suggests that some NOR-1 specific co-activators participate to the tumorigenic process involved in the development of extraskeletal myxoid chondrosarcomas development. In order to better understand the orphan nuclear receptor NOR-1, we have created a NOR-1 knock-out mouse. Analysis of this mouse indicate an absence of significant phenotype. These observations suggest functional redundancy between NGFI-B or NURR1 (or both) and NOR-1.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La famille des récepteurs nucléaires orphelins représente un regroupement de facteurs de transcription pour lesquels nous ne connaissons pas, à l'heure actuelle, de ligands endogènes. Parmi ces récepteurs nucléaires nous retrouvons la sous-famille Nur dont fait partie Nur77, une protéine dont la fonction fut étudiée in vitro et in vivo dans différents systèmes, particulièrement les systèmes immunitaire et endocrinien. Comme la grande majorité des gènes, Nur77 est aussi exprimé à l'intérieur du cerveau. Il a cependant ceci de distinctif, soit d'être retrouvé préférentiellement dans les structures cibles des systèmes dopaminergiques, notamment dans le striatum. Afin de clarifier son rôle dans la fonction de ces systèmes, nous avons d'abord étudié la régulation de son expression suivant différentes manipulations pharmacologiques et lésionnelles des structures dopaminergiques. En ayant recours à un modèle animal de la maladie de Parkinson, le rongeur hémiparkinsonien, nous avons identifié de façon précise les populations neuronales du striatum concernées par les changements dans la régulation de l'expression de ce gène, ceci suivant la déplétion sélective des neurones dopaminergiques nigro-striataux, puis à la suite d'un traitement de remplacement à la levo-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). En mettant à profit le génie génétique, nous avons également évalué l'impact de la délétion du gène codant pour ce récepteur nucléaire sur les mécanismes adaptatifs intrinsèques aux neurones du striatum en réponse à une atteinte de la fonction dopaminergique. Nous avons alors parallèlement observé les conséquences de cette délétion génétique sur la réponse locomotrice des souris hémiparkinsoniennes avant et après la thérapie de remplacement de L-DOPA. Les conclusions de ces différentes études suggèrent un rôle primordial du récepteur nucléaire Nur77 dans le maintien des mécanismes adaptatifs neuronaux responsable de l'homéostasie de la fonction dopaminergique dans le cerveau. / The orphan nuclear receptors family includes a group of transcription factors without any known endogenous ligand. Nur77 is one member of the Nur sub-family of orphan nuclear receptors. Its function was studied both in vitro and in vivo in different Systems, namely and particularly the immune and endocrine Systems. In the brain, its expression is found preferentially in target structures of dopaminergic Systems such as the striatum. In order to clarify its role in this structure, we studied Nur 7 7 regulation following pharmacological and surgical manipulation of the dopaminergic function in the brain. We use the hemiparkinsonian rat model of Parkinson's disease to identify neuronal populations of the striatum concerned by changes in Nur 7 7 expression pattern following selective dopamine depletion in the nigro-striatal pathway, and also following levo-dihydroxyphenylalanine (LDOPA) replacement therapy. Taking advantage of genetic engineering, we also assessed the consequences of Nur 7 7 gene deletion on adaptive mechanisms taking place in striatal neurons in response to alteration of dopaminergic function. Concomitantly, we studied the impact of this gene knockout on hemiparkinsonian mice's locomotor response, before and after L-DOPA replacement therapy. Our conclusions strongly suggest that the nuclear receptor Nur77 is essential to the expression of appropriate adaptive neuronal mechanisms that will maintain the integrity of dopaminergic function in the brain.

Nurr1, Nur77 et Nor-1 sont des récepteurs nucléaires orphelins associés à la neurotransmission dopaminergique. L’objectif de ces travaux est d’étudier l’interaction possible des récepteurs Nurs avec le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur de croissance primordial au cerveau, lui aussi associé à la transmission dopaminergique. Nous démontrons que la concentration de l’ARNm de BDNF est modifiée à l’hippocampe chez les souris transgéniques pour les gènes Nurr1 et Nur77. La performance de souris transgéniques au niveau des gènes Nurs est aussi analysée dans des tâches qui nécessitent l’intervention de BDNF et du système dopaminergique, soit des tests de mémoire et d’anxiété. Il en ressort que les souris Nor-1(-/-) sont plus anxieuses. Ce résultat ne semble pas associé à une modification de la concentration de l’ARNm de BDNF à l’hippocampe. Il nous est donc impossible de suggérer une association fonctionnelle des Nurs et de BDNF à l’hippocampe.