Dans une première partie, la protection des phénols et des pyridinols a été étudiée. Une nouvelle méthode de tetrahydropyranylation a été développée via la réaction de Mitsunobu. Les pyridinols et des phénols ont ainsi été protégés sous forme d'acétal. Cette méthode est sélective d'un phénol vis-à-vis d'un alcool ou d'une amine. La métallation régiosélective des pyridinols 3- et 4- OTHP a été ensuite réalisée. La fonctionnalisation de ces composés, via des réactions successives de métallation et une hydrolyse acide, a permis la synthèse de pyridinols difonctionnalisés "one-pot". Dans le but d'étudier le pouvoir ortho-directeur du groupe O-THP lors de la réaction de métallation, des essais de déprotonations compétitives ont été réalisés avec un pyridinol protégé par un OMe ou une carbamate. Dans une seconde partie, nous avons étudié une synthèse courte et efficace de la (-)-lentiginosine et de ses épimères à partir de la 2-bromopyridine avec de bons rendements. Nous avons synthétisé la (-)-lentiginosine et deux de ses épimères avec de bons rendements. Au cours de cette synthèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie de quaternarisation de pyridine via la réaction de Mitsunobu.

Dans une première partie, la protection des phénols et des pyridinols a été étudiée. Une nouvelle méthode de tetrahydropyranylation a été développée via la réaction de Mitsunobu. Les pyridinols et des phénols ont ainsi été protégés sous forme d'acétal. Cette méthode est sélective d'un phénol vis-à-vis d'un alcool ou d'une amine. La métallation régiosélective des pyridinols 3- et 4- OTHP a été ensuite réalisée. La fonctionnalisation de ces composés, via des réactions successives de métallation et une hydrolyse acide, a permis la synthèse de pyridinols difonctionnalisés "one-pot". Dans le but d'étudier le pouvoir ortho-directeur du groupe O-THP lors de la réaction de métallation, des essais de déprotonations compétitives ont été réalisés avec un pyridinol protégé par un OMe ou une carbamate. Dans une seconde partie, nous avons étudié une synthèse courte et efficace de la (-)-lentiginosine et de ses épimères à partir de la 2-bromopyridine avec de bons rendements. Nous avons synthétisé la (-)-lentiginosine et deux de ses épimères avec de bons rendements. Au cours de cette synthèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie de quaternarisation de pyridine via la réaction de Mitsunobu. / We report that the tetrahydropyranylation of pyridinols and phenols, exhibiting especially very low nucleophilicities, can be achieved by means of Mitsunobu reaction with 2-hydroxy-tetrahydropyran. We studied the regioselective deprotonation of 3- an 4-(tetrahdropyran-2-yloxy)pyridines with n-butyllithium. Trapping the lithiated species with various electrophiles afforded functionalized pyridines in good yields. A one-pot procedure also allowed the double fuctionalization at C4 and C2 in the case of 3-O-THP-pyridine. The ortho-metallating ability of this group was examined in comparison with other well-known oxygen-based ortho-directing groups. A four-step synthesis of (-)-lentiginosine and its epimers is described starting from 2-bromopyridine. The key step consisted of a quaternarization of a fully unprotected pyridinium-polyol unit using Mitsunobu methodology. We have demonstrated that the Mitsunobu reaction is viable as a new methodology for the N-alkylation of pyridine and for the formation of bridgehead azabicyclic compounds from pyridine derivatives

The thesis entitled “Total synthesis of palmerolide A, dihydroconduritols and lentiginosine” is divided into two chapters. First chapter of the thesis describes the formal total synthesis of bioactive marine macrolide palmerolide A. Palmerolide A was isolated by Baker and co-workers from an Antarctic tunicate Synoicum adareanum. Palmerolide A is a 20-membered macrolactone containing five chiral centers and seven unsaturations. Palmerolide A was found to be potent and selectively cytotoxic against human melanoma cancer cell lines and was also shown to inhibit vacuolar V-ATPase. In section A, enantioselective formal total synthesis of palmerolide A is described. key steps in the synthesis involve Jung non-aldol aldol reaction to construct the C16-C23 fragment 1 and oxidation of a chiral furyl carbinol to assemble the C1-C15 fragment 2. Scheme 1: Synthesis of C16-C23 fragment of palmerolide A. Scheme 2: Formal total synthesis of palmerolide A In section B, enantiospecific formal total synthesis of palmerolide A is presented from chiral pool tartaric acid. This approach is based on coupling of the three fragments viz. C1-C8 enoic acid fragment 3, C9-C15 vinyl stannane fragment 4 and the C16-C23 vinyl iodide fragment 1. The C1-C8 enoic acid fragment 3 is synthesized from L-threotol obtained from L-tartaric acid, while synthesis of the C9-C15 fragment 4 involved the elaboration of a γ-hydroxy amide derived from the bis-Weinreb amide of tartaric acid. Stille coupling of the vinyl iodide 1 obtained by Jung non-aldol aldol process with the vinyl stannane 4 delivered the C9-C23 unit. Esterification of this unit with the enoic acid 3 followed by zinc mediated Boord olefination and RCM furnished the macrolactone which is further elaborated to palmerolide A. Scheme 3: Synthesis of C1-C8 fragment of palmerolide A. Scheme 4: Enantiospecific formal total synthesis of palmerolide A. Section A of the second chapter deals with the enantiospecific synthesis of dihydroconduritols E and F from tartaric acid. Conduritols are 1,2,3,4-cyclohex-5-ene tetrols and are shown to be inhibitors of glycosidase. A number of derivatives of conduritols were found to possess various biological activities. Enantiospecific synthesis of dihydroconduritol E and F is accomplished from tartaric acid employing the Boord type fragmentation and ring closing metathesis as the key steps. Scheme 5: Enantiospecific synthesis of dihydroconduritols E and F Section B of the second chapter describes the enantiospecific total synthesis of ()lentiginosine. Lentiginosine is a dihydroxylated indolizidine alkaloid isolated from leaves of the plant Astragalus lentiginosus. Lentiginosine is the most powerful and competitive inhibitor (IC50 5µg/mL) of amyloglucosidase known so far. Key transformation in the synthesis include the in situ reduction and cyclization of a dihydroxyazide derived from the γ-hydroxy amide prepared from tartaric acid amide. (for structural formula pl see the abstract file.)