Thèse de doctorat : Physiologie et biologie des organismes : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 14 p.

La maladie d'Alzheimer représente un défi colossal poiu la société, avec 500 000 Canadiens atteints de cette maladie ou d'autres fomies de démences reliées. La recherche a cependant pennis d'identifier la présence d'au moins deux pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheùner, soit la pathologie Aβ, présentant des plaques amyloïdes, et la pathologie tau, présentant des enchevêtrements neiuofibrillaùes. Parmi les nombreux facteurs par lesquels la maladie est façonnée, les facteurs environnementaux sont particulièrement intéressants puisqu'ils sont facilement modifiables et qu'ils peuvent agù au niveau préventif. Depuis deux ans, la Société Alzheimer du Canada (SAC) et le Fonds de la Recherche du Québec (FRSQ) m'ont permis de participer à des travaux de recherche visant l'identification de voies thérapeutiques dans le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer. Les acides gras polyinsamrés (PUFA) représentent l'une de ces voies. Les trois études présentées ci-dessous résument l'essentiel de nos résultats. Nous avons observé, dans une première étude, une diminution significative de l'expression de la protéine drébrine de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer dans le cortex et dans l'hippocampe, deux régions du cerveau associées à la présence de plaques amyloïdes, d'enchevêtrements neurofibrillaires et de mort neuronale au diagnostic neuropathologique de la maladie. Cette protéine aide au développement des formes et des structures des neurones. Les niveaux mesurés de l'expression de drébrine dans le cortex ont été associés avec la durée des symptômes, l'âge à la mort et la pathologie tau, mais n'ont pas été associés à la concentration de PUFA n-3, coimne l'acide docosahexaénoïque (DHA), un PUFA n-3 essentiel et important pour le développement du cerveau. Globalement, ces résultats suggèrent que la diminution de l'expression de drébrine joue un rôle important dans l'Alzheimer et est étroitement reliée avec sa progression. Les sirtuines sont des protéines pouvant augmenter la durée de vie par la régulation du métabolisme cellulaire. La deuxième étude visait à comparer les niveaux de la principale sirtuine, la sirtuine 1 ou SIRT1, dans le cerveau de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer avec ceux de sujets contrôles. Nous avons observé une diminution significative de SIRT1 dans le cortex de patients Alzheimer comparativement aux sujets contrôles. Les niveaux mesurés de SIRT1 ont été associés avec la durée des symptômes, la pathologie tau, la pathologie Aβ et la cognition mesurée avant la mort. Aussi, les niveaux de SIRT1 ont été associés à la concentration de DHA chez les patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer. Ensemble, ces résultats supportent des stratégies visant l'augmentation de l'activité de SIRT1 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons investigué dans une troisième étude des facteurs de risque alimentaires potentiels pour la maladie, c'est-à-dire la quantité de gras total alimentaire et les PUFA n-3 et PUFA n-6, chez une souris transgénique développant les pathologies Aβ et tau, la souris 3xTg-AD. Les souris traitées avec la diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 ont présenté une aggravation des neuropathologies Aβ et tau. La diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 a aussi induit un déficit synaptique en diminuant les niveaux de la protéine drébrine chez les 3xTg-AD. Puisque les diètes combinant un contenu faible en PUFA n-3 et un contenu riche en gras sont fréquentes dans notre société nord-américaine, des interventions visant à optimiser la consommation de gras peuvent être pertinentes dans la prévention de la maladie d'Alzheimer, du moins chez les personnes avec une prédisposition génétique.

Les lipides sont présents en grande concentration au cerveau où ils y jouent des rôles structuraux, biochimiques, et de signalisations cellulaires connues pour influencer nos comportements. Cependant, leurs impacts sur la physiologie des neurones sont encore mal compris. Dans cette thèse, nous avons étudié la physiologie des neurones du cortex entorhinal suite à des traitements alimentaires changeant la teneur en lipide du cerveau. Le cortex entorhinal a été sélectionné car il joue un rôle essentiel dans les processus cognitifs et est impliqué dans diverses maladies telles l'Alzheimer et l'épilepsie. Nous avons observé que la consommation d'huile de canola:soya, comparativement à une huile de carthame:maïs, module l'ensemble des propriétés actives des neurones comme le potentiel d'action, l'activité de décharge et les réponses postsynaptiques excitatrices. Des études supplémentaires ont suggéré que les acides gras monoinsaturés étaient les ingrédients actifs des huiles de canola:soya à ce niveau. Ensuite nous avons étudié les effets d'un acide gras polyinsaturé n-3 de 22 carbones le DHA, chez un modèle murin de la maladie Alzheimer (MA), la souris 3xTg-AD. L'acide docosahexaénoïque (DHA) a prévenu la perte de capacitance cellulaire et la hausse de l'activité de décharge des neurones, en plus de compenser la déficience de reconnaissance et de réduire l'expression d'un phénotype akinétique chez les souris transgéniques. Une étude chez l'animal non transgénique (NonTg) a démontré que la consommation d'acide linolénique (LNA), un acide gras polyinsaturé n-3 de 18 carbones, ne reproduisait pas les effets neuronaux du DHA. Finalement, nos travaux ont démontré que la kinase PAK (p21 -activated kinase) exerce un rôle important, quoique complexe, sur les marqueurs neuropathologiques et les anomalies comportementales et morphologiques chez la souris 3xTg-AD. En somme, nos résultats démontrent que les lipides alimentaires peuvent influencer la fonctionnalité du cerveau et qu'on peut les utiliser pour corriger certaines anomalies physiologiques associées à la MA. De plus, nous avons approfondi le rôle de la kinase PAK dans le développement de la MA.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / La maladie de Parkinson (MP), un désordre neurodégénératif, affecte 1 % de la population de plus de 65 ans et se défini, entre autres, par une perte marquée des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) et conséquemment, une chute drastique des niveaux de dopamine est observée au striatum. La présence en post-mortem de corps de Lewy, principalement formés d'a-synucléine agrégée constitue aussi un trait caractéristique de la pathologie. Plusieurs problématiques associées à la MP, certaines considérées majeures, peuvent entraver la découverte de traitements. D'abord, les causes menant à la dégénérescence et à l'initiation de la synucléinopathie demeurent largement inconnues, et ce, malgré la découverte de mutations génétiques spécifiques à un sous-groupe de patients de même que l'identification de facteurs environnementaux via des études associatives épidémiologiques. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant de diagnostiquer la maladie plus tôt dans son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsqu'environ 60 à 70 % des neurones sont dégénérés. Conséquemment à ces difficultés, la MP dispose actuellement uniquement d'options thérapeutiques symptomatologiques, aucun traitement n'est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Mon projet de doctorat s'inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-haut. Dans le cadre d'une approche nutraceutique via l'utilisation d'acides gras oméga-3, nous avons investigué l'effet neuroprotecteur de ces derniers de même que les mécanismes d'action qui sous-tendent cet effet bénéfique. Les effets des acides gras oméga-3 ont aussi été étudiés sous un angle non nutritionnel, par la conversion transgénique endogène des oméga-6 en oméga-3 chez la souris Fat-1. Inversement, nous nous sommes également intéressés aux conséquences d'une diète procurant un apport riche en gras chez un modèle de souris parkinsoniennes. Brièvement, nos études ont permis d'identifier des propriétés neuroprotectrices aux acides gras oméga-3 à la suite d'un traitement à long terme chez un modèle animal de la MP en plus d'associer des effets néfastes d'une diète riche en gras et appauvrie en acides gras oméga-3 chez ce même modèle animal. Ces conclusions soulignent l'importante contribution de l'alimentation à la pathologie et suggèrent qu'un apport riche en gras et faible en oméga-3 pourrait constituer un facteur de risque de la MP. Bien que nos résultats démontrent un effet protecteur des acides gras oméga-3, une question critique demeure quant à leurs propriétés neurorestauratrices. À cet égard, l'investigation des capacités thérapeutiques est en cours et ce, afin d'évaluer le potentiel des acides gras oméga-3 à la suite de l'induction d'une depletion dopaminergique via l'administration de la neurotoxine MPTP chez la souris.