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Submitted by MATHEUS ALVAREZ null (matheus@ibb.unesp.br) on 2016-09-01T17:11:47Z No. of bitstreams: 1 Tese Matheus - Versao Final e Apendices.pdf: 4812083 bytes, checksum: 905433fc264a987827a54380d98d6113 (MD5) / Rejected by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-09-02T19:13:42Z (GMT) / Submitted by MATHEUS ALVAREZ null (matheus@ibb.unesp.br) on 2016-09-08T12:51:41Z No. of bitstreams: 1 Matheus Tese Final - Apend e FC.pdf: 4914163 bytes, checksum: b130a3757b044bcbf1520f2e0437ba1a (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-09-08T16:26:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alvarez_m_dr_bot.pdf: 4914163 bytes, checksum: b130a3757b044bcbf1520f2e0437ba1a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-08T16:26:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alvarez_m_dr_bot.pdf: 4914163 bytes, checksum: b130a3757b044bcbf1520f2e0437ba1a (MD5) Previous issue date: 2016-08-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor primário do fígado e envolve diferentes modalidades de tratamento de acordo com seu estadiamento. Depois de terapias locais, como a quiomioembolização transarterial (do inglês, Transarterial Chemoembolization), a avaliação do tumor se baseia nos critérios mRECIST (do inglês, Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), que envolvem a medição do diâmetro máximo da lesão viável. Esta pesquisa teve como objetivo o desenvolvimento de um algoritmo para a quantificação objetiva da eficiência da quimioembolização na redução de volume e diâmetro máximo do CHC. Foram utilizados 64 exames retrospectivos de Tomografia Computadorizada (TC) de 32 pacientes. Nesta pesquisa foram comparadas, em pacientes que receberam tratamento por quimioembolização, as medidas do diâmetro maior do CHC viável, estimadas por especialista da área de radiologia e pelo algoritmo desenvolvido neste estudo. O Volume Tumoral Total (VTT) dos CHC antes e após o processo de quimioembolização também foram estimados utilizando um algoritmo, desenvolvido com base em transformadas discretas de wavelet (DWT). Um fantoma virtual simulando as características do fígado normal e contrastado foi desenvolvido para o planejamento, desenvolvimento e validação do algoritmo de detecção. A comparação do diâmetro máximo do tumor, estimado por um especialista e pelo algoritmo revelou diferenças na ordem de 0,25 cm para os tumores de grandes dimensões (diâmetro > 5 centímetros), enquanto uma diferença menor que 0,1 cm foi encontrada para os tumores de pequenos diâmetros. Reduções de CHC na ordem de 51.5±70.0% e 62,8±75,6% após a quimioembolização foram encontradas no método do diâmetro e volume estimado, respectivamente, enquanto 57,8±64.1% e 70,6±36,4% foram encontrados pela segmentação do CHC para o maior diâmetro e volume, respectivamente. A maior diferença pode ser explicada pelo fato do algoritmo descontar áreas de necrose tumoral, visto que isso é difícil em alguns casos de CHC onde a necrose aparece difusa no tumor. A correlação de Pearson entre resposta e sobrevida analisada foi de 0,46 para volume segmentado e 0,17 para o diâmetro. Dessa forma, os resultados apresentados nesta pesquisa vêm colaborar com os métodos subjetivos de medição dos tumores apresentando maior confiabilidade na avaliação das áreas de realce do CHC. EssaO carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor primário do fígado e envolve diferentes modalidades de tratamento de acordo com seu estadiamento. Depois de terapias locais, como a quiomioembolização transarterial (do inglês, Transarterial Chemoembolization), a avaliação do tumor se baseia nos critérios mRECIST (do inglês, Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), que envolvem a medição do diâmetro máximo da lesão viável. Esta pesquisa teve como objetivo o desenvolvimento de um algoritmo para a quantificação objetiva da eficiência da quimioembolização na redução de volume e diâmetro máximo do CHC. Foram utilizados 64 exames retrospectivos de Tomografia Computadorizada (TC) de 32 pacientes. Nesta pesquisa foram comparadas, em pacientes que receberam tratamento por quimioembolização, as medidas do diâmetro maior do CHC viável, estimadas por especialista da área de radiologia e pelo algoritmo desenvolvido neste estudo. O Volume Tumoral Total (VTT) dos CHC antes e após o processo de quimioembolização também foram estimados utilizando um algoritmo, desenvolvido com base em transformadas discretas de wavelet (DWT). Um fantoma virtual simulando as características do fígado normal e contrastado foi desenvolvido para o planejamento, desenvolvimento e validação do algoritmo de detecção. A comparação do diâmetro máximo do tumor, estimado por um especialista e pelo algoritmo revelou diferenças na ordem de 0,25 cm para os tumores de grandes dimensões (diâmetro > 5 centímetros), enquanto uma diferença menor que 0,1 cm foi encontrada para os tumores de pequenos diâmetros. Reduções de CHC na ordem de 51.5±70.0% e 62,8±75,6% após a quimioembolização foram encontradas no método do diâmetro e volume estimado, respectivamente, enquanto 57,8±64.1% e 70,6±36,4% foram encontrados pela segmentação do CHC para o maior diâmetro e volume, respectivamente. A maior diferença pode ser explicada pelo fato do algoritmo descontar áreas de necrose tumoral, visto que isso é difícil em alguns casos de CHC onde a necrose aparece difusa no tumor. A correlação de Pearson entre resposta e sobrevida analisada foi de 0,46 para volume segmentado e 0,17 para o diâmetro. Dessa forma, os resultados apresentados nesta pesquisa vêm colaborar com os métodos subjetivos de medição dos tumores apresentando maior confiabilidade na avaliação das áreas de realce do CHC. Essa pesquisa traz contribuições originais para a comunidade cientifica com os algoritimos para quantificação objetiva de tumores no figado, a serem utilizados com confiabilidade de modo a otimizar a relação risco-beneficio para o paciente e custo-beneficio para a instituição. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is a primary liver tumor and involves different types of treatment according to tumor staging. After local therapies such as transarterial chemoembolization (TACE), the evaluation of the tumor is based on mRECIST criteria (Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), which involves the measurement of the maximum diameter of the viable lesion. This research aimed to develop an algorithm for objective quantification of the efficiency of chemoembolization in reducing volume and maximum diameter CHC. 64 retrospective examination of computed tomography (CT) of 32 patients were used. Measures of patients who were treated by chemoembolization were compared using the measures of larger diameter viable CHC, estimated by specialist radiology and the algorithm developed in this study. The Total Tumor Volume (TTV) of CHC before and after chemoembolization process were also estimated using an algorithm developed based on Discrete Wavelet Transform (DWT). A virtual phantom simulating the characteristics of normal liver and contrasted was developed for planning, development and validation of detection algorithm. The comparison of the maximum tumor diameter, estimated by an expert and the algorithm revealed differences in the order of 0.25 cm for large tumors (diameter> 5 cm), while less than 0.1 cm difference was found for tumors of small diameters. CHC reductions of 51.5% ± 70.0 and 62.8 ± 75.6% were found after chemoembolization method in diameter and estimated volume, respectively, and 57.8% ± 64.1 and 70.6 ± 36.4% They were found by targeting the CHC for the larger diameter and volume, respectively. The biggest difference can be explained by the fact that the algorithm does not count areas of tumor necrosis, whereas it is difficult for the radiologist in some cases where CHC necrosis appears diffuse in the tumor. The Pearson correlation between response and analyzed survival was 0.46 and 0.17 for segmented volume and diameter. Thus, the results presented in this research come collaborate with subjective measurement of tumors showing higher reliability methods in the evaluation of the areas of enhancement of HCC. This research brings unique contributions to the scientific community with the algorithms for objective quantification of tumors in the liver, to be used in order to optimize the risk-benefit ratio for the patient and cost-effective for the institution.

Orientador: Diana Rodrigues de Pina / Resumo: O carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor primário do fígado e envolve diferentes modalidades de tratamento de acordo com seu estadiamento. Depois de terapias locais, como a quiomioembolização transarterial (do inglês, Transarterial Chemoembolization), a avaliação do tumor se baseia nos critérios mRECIST (do inglês, Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), que envolvem a medição do diâmetro máximo da lesão viável. Esta pesquisa teve como objetivo o desenvolvimento de um algoritmo para a quantificação objetiva da eficiência da quimioembolização na redução de volume e diâmetro máximo do CHC. Foram utilizados 64 exames retrospectivos de Tomografia Computadorizada (TC) de 32 pacientes. Nesta pesquisa foram comparadas, em pacientes que receberam tratamento por quimioembolização, as medidas do diâmetro maior do CHC viável, estimadas por especialista da área de radiologia e pelo algoritmo desenvolvido neste estudo. O Volume Tumoral Total (VTT) dos CHC antes e após o processo de quimioembolização também foram estimados utilizando um algoritmo, desenvolvido com base em transformadas discretas de wavelet (DWT). Um fantoma virtual simulando as características do fígado normal e contrastado foi desenvolvido para o planejamento, desenvolvimento e validação do algoritmo de detecção. A comparação do diâmetro máximo do tumor, estimado por um especialista e pelo algoritmo revelou diferenças na ordem de 0,25 cm para os tumores de grandes dimensões (diâmetro > 5... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19562号 / 医博第4069号 / 新制||医||1013(附属図書館) / 32598 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 富樫 かおり, 教授 坂井 義治, 教授 鈴木 実 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Comme démontre récemment pour la régénération du foie après un dommage cause par intoxication, l'organisation et les processus de croissance peuvent être systématiquement analyses par un protocole d'expériences, d'analyse d'images et de modélisation [43]. Les auteurs de [43] ont quantitativement caractérise l'architecture des lobules du foie, l'unité fonctionnelle fondamentale qui constitue le foie, et en ont conçu un modèle mathématique capable de prévoir un mécanisme jusqu'alors inconnu de division ordonnée des cellules. La prédiction du modèle fut ensuite validée expérimentalement. Dans ce travail, nous étendons ce modèle a l'échelle de plusieurs lobules sur la base de résultats expérimentaux sur la carcinogène dans le foie [15]. Nous explorons les scénarios possibles pouvant expliquer les différents phénotypes de tumeurs observés dans la souris. Notre modèle représente les hépatocytes, principal type de cellule dans le foie, comme des unités individuels avec un modèle a base d'agents centré sur les cellules et le système vasculaire est représenté comme un réseau d'objets extensibles. L'équation de Langevin qui modélise le mouvement des objets est calculée par une discrétisation explicite. Les interactions mécaniques entre cellules sont modélisées avec la force de Hertz ou de JKR. Le modèle est paramètre avec des valeurs mesurables a l'échelle de la cellule ou du tissue et ses résultats sont directement comparés avec les résultats expérimentaux. Dans une première étape fondamentale, nous étudions si les voies de transduction du signal de Wnt et Ras peuvent expliquer les observations de [15] où une prolifération instantanée dans les souris mutées est observée seulement si 70% des hépatocytes sont dépourvues d'APC. Dans une deuxième étape, nous présentons une analyse de sensibilité du modèle sur la rigidité de la vasculature et nous la mettons en relation avec un phénotype de tumeur (observe expérimentalement) où les cellules tumorales sont bien différentiées. Nous intégrons ensuite dans une troisième 'étape la destruction de la vasculature par les cellules tumorales et nous la mettons en relation avec un autre phénotype observe expérimentalement caractérise par l'absence de vaisseaux sanguins. Enfin, dans la dernière étape de notre étude nous montrons que des effets qui sont détectables dans les petits nodules tumoraux et qui reflètent les propriétés des cellules tumorales, ne sont plus présents dans la forme ou dans le phénotype des tumeurs d'une taille excédant la moitié de celle d'un lobule.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / OBJETIVO: Estabelecer um modelo de tumor no fÃgado de ratos para estudo do comportamento tumoral e avaliar o uso da quimiembolizaÃÃo transarterial. MÃTODOS: Utilizou-se oitenta e oito ratos Wistar, fÃmeas, adultos, pesando entre 175- 284 g . Realizado incisÃo abdominal de 3 cm e implantou-se o carcinossarcoma de Walker 256 no lÃbulo esquerdo do fÃgado. Dividiu-se em trÃs grupos que receberam respectivamente 100x 103 , 200x 103 e 300x 103 cÃlulas tumorais, avaliado a pega do tumor e a sobrevida. Em outro grupo de experimento com 39 animais inoculados com tumor de Walker foi avaliado a sobrevida dos animais apÃs infusÃo do 5-Flourouracil (5-FU) por via intra-peritoneal e intra-arterial. RESULTADOS: O implante do carcinossarcoma de Walker no fÃgado de ratos apresentou desenvolvimento de 100 %, teve um crescimento rÃpido e desenvolvimento de metÃstases tardiamente, levando os animais ao Ãbito entre o sÃtimo e dÃcimo quinto dia. A quimiembolizaÃÃo transarterial à possÃvel de ser realizada experimentalmente. O uso do 5-FU aumentou a sobrevida em comparaÃÃo ao grupo controle. CONCLUSÃO: O modelo de implante do tumor de Walker no fÃgado de ratos à eficiente, de fÃcil reprodutibilidade, e sobrevida mÃdia de 9,96Â0.3 dias. A quimioterapia transarterial hepÃtica pode ser realizada experimentalmente para avaliar diversas drogas. / PURPOSE: An animal model to study the behaviour of liver tumor in rat and its response after use of transarterial chemoembolization. METHODS: We use 88 Wistar rats, all of them were females, adult, weight 175-284 g. Abdominal incison of three cm and implanted the Walker carcinossarcoma 256 at left lobule of the liver. The animals were divided into three grups, that received 100x103 , 200x103, and 300x103 cells. Followed up the animas to avaliate life standing and tumoral development. In another experiment was used 39 animals which already had Walker 256 tumor and we study the survival of the animals after treatment with 5-FU IP or 5-FU IA. RESULTS: The orevall tumor development rate were 100%. Tumor growth was fast, and devolopment metastases on old fase. The animals dead between 7 and 15 day. Its possible to do chemoembolization experimentaly, after the use of 5-FU the rate survival increased. CONCLUSION: The model with Walker 256 tumor developed here is easy to repoduce, efficient, with high tumor development rate observed, the life standing is about 9,96  0,3 days. The chemoembolization experiment allows to assess several drugs.

Medical imaging is an important tool for diagnosis and treatment planning today. However as the demand for efficiency increases at the same time as the data volumes grow immensely, the need for computer assisted analysis, such as image segmentation, to help and guide the practitioner increases. Medical image segmentation could be used for various different tasks, the localization and delineation of pathologies such as cancer tumors is just one example. Numerous problems with noise and image artifacts in the generated images make the segmentation a difficult task, and the developer is forced to choose between speed and performance. In clinical practise, however, this is impossible as both speed and performance are crucial. One solution to this problem might be to involve the user more in the segmentation, using interactivite algorithms where the user might influence the segmentation for an improved result. This thesis has concentrated on finding a fast and interactive segmentation method for liver tumor segmentation. Various different methods were explored, and a few were chosen for implementation and further development. Two methods appeared to be the most promising, Bayesian Region Growing (BRG) and Level Set. An interactive Level Set algorithm emerged as the best alternative for the interactivity of the algorithm, and could be used in combination with both BRG and Level Set. A new data term based on a probability model instead of image edges was also explored for the Level Set-method, and proved to be more promising than the original one. The probability based Level Set and the BRG method both provided good quality results, but the fastest of the two was the BRG-method, which could segment a tumor present in 25 CT image slices in less than 10 seconds when implemented in Matlab and mex-C++ code on an ACPI x64-based PC with two 2.4 GHz Intel(R) Core(TM) 2CPU and 8 GB RAM memory. The interactive Level Set could be succesfully used as an interactive addition to the automatic method, but its usefulness was somewhat reduced by its slow processing time ( 1.5 s/slice) and the relative complexity of the needed user interactions.