La Trisomie 21 ou Syndrome de Down, est due à la présence surnuméraire du chromosome 21 humain (Hsa21), le surdosage génétique qui en résulte provoque différents phénotypes. Cette pathologie est la première cause de retard mental. Notre étude vise à savoir si l’aneuploïdie d’un intervalle génétique, encore non étudié, entraîne des modifications dans la mise en place des processus à l’origine des facultés cognitives. Cet intervalle, entre les gènes Cstb et Prmt2 est porté par le chromosome murin 10 (MMU10) au sein d’une portion homologue à la partie télomérique du Hsa21. Pour cela de nouveaux modèles murins ont été créés, Ms4Yah est monosomique et Ts3Yah est trisomique pour cet intervalle. Le but est donc de caractériser les conséquences de l’aneuploïdie sur le fonctionnement des neurones permettant l’encodage des informations, appelé plasticité synaptique à long terme. Nous avons enregistré ce phénomène au niveau de la communication entre le cortex et le striatum, structures impliquées dans les processus mnémoniques, grâce à la technique électrophysiologique de patch clamp en configuration cellule entière. Ces enregistrements sont faits in vitro sur tranches de cerveaux de souris. Les propriétés électrophysiologiques des NETMs ont été caractérisées. La plasticité synaptique corticostriatale à long terme de type glutamatergique a été étudiée avec des protocoles de stimulation spécifiques, appliqués au niveau cortical. Des protocoles de conditionnement à haute et à basse fréquence ont été utilisés. Nous avons observé que l’aneuploïdie portée par les modèles avait une influence sur la mise en place de la plasticité synaptique corticostriatale à long terme qui est différente en fonction du dosage génétique. Ms4Yah met en place une DLT suite au protocole SHF de même que Ts3Yah. Lorsque le protocole SBF est utilisé Ms4Yah met en place une forme de plasticité à court terme contrairement à Ts3Yah qui présente une DLT. L’intervalle étudié ici jouerait donc un rôle dans le phénotype de la Trisomie 21. Certains gènes de l’intervalle semblent être de bons candidats pour expliquer les phénomènes observés, notamment S100b, Pcbp3 et Trmp2. / Trisomy 21 or Down syndrome is due to a third copy of human chromosome 21 (Hsa21) in the genome, this leads to a global genetic overexpression which results on multiple behavioral phenotypes. This pathology is the first and most common cause of mental retardation. Our study aims to understand whether an aneuploidy of a non-studied genetic interval, included in Hsa21, causes changes in processes mediating intellectual abilities. This interval, between Ctsb and Prmt2, is located on murine chromosome 10 (MMU10) within an homologous portion of the Hsa21 telomeric part. Thus, new mouse models have been engineered, Ms4Yah is monosomic and Ts3Yah trisomic for Cstb-Prmt2 interval. Hence, the aim of this project is to characterized aneuploidy consequences on neuronal functions which lead to information encoding, named long term synaptic plasticity. We have recorded this phenomenon within cortex-striatum neuronal connexion, which is involved in mnemonic processes, using whole-cell patch-clamp electrophysiological technique. Records were made in vitro on mouse horizontal brain slice. We characterized METMs electrophysiological properties. Then, glutamatergic corticostriatal long term synaptic plasticity was studied with specific stimulation protocols applied on the cortex. High and low frequency conditioning protocols were used. We observed that aneuploidy of the models influenced corticostriatal long term synaptic plasticity setting which is different according to the genetic dosage. Ms4Yah showed LTD after HFS protocol like Ts3Yah. But when SBF was applied, Ms4Yah shows a short term plasticity form, conversely Ts3Yah shows anew a LTD. The studied interval may play here a role in phenotype of Trisomy 21. Some of the genes comprised in the Ctsb-Prmt2 interval seemed to be good candidates to explain observed phenotypes, namely S100b, Pcbp3 and Trmp2.

O sistema nervoso central (SNC) se comporta como um sistema plástico, com capacidade de se modificar continuamente por meio da plasticidade sináptica. Este fenômeno pode se manifestar como facilitação ou depressão da neurotransmissão, e também ser caracterizado em plasticidade sináptica de longo e curto prazo. A plasticidade sináptica de longo prazo ocorre em regiões específicas, dentre as quais estão o hipocampo, onde as sinapses da via Schaffer/CA1 são as sinapses onde os fenômenos de plasticidade a longo prazo são mais estudados. O hipocampo recebe informações sensórias auditivas, que dependendo da intensidade e do tempo de exposição podem causar alterações na função hipocampal. Nosso laboratório mostrou que ratos submetidos a um protocolo prolongado de estímulo sonoro de alta intensidade apresentam a potenciação de longo prazo (LTP) fortemente inibida na via Schaffer/CA1. No presente estudo, nosso objetivo foi investigar o estímulo sonoro mínimo para que a LTP seja inibida e os mecanismos responsáveis por esta resposta. Para tanto, testamos um protocolo de estimulação de 110 dB de curta duração (1 minuto) em ratos Wistar machos (60-70 dias de idade) e após 2 horas do estímulo, realizamos o registro extracelular da LTP em fatias hipocampais, por meio de um protocolo de alta frequência na via Schaffer/CA1. Também foram investigados outros fatores que podem influenciar a LTP, como por exemplo, a corticosterona, que é um modulador da LTP e cujos níveis circulantes aumentam após a estimulação sonora de alta intensidade. Além disso, avaliamos possíveis alterações no BDNF que está diretamente relacionado ao desenvolvimento e manutenção da LTP. O teste de aprendizado e memória espacial e o teste do medo condicionado foram realizados a fim de avaliarmos se o animal apresenta algum déficit de aprendizado e memória. Para responder as perguntas inerentes aos mecanismos de plasticidade sináptica hipocampal pela estimulação sonora, utilizamos a técnica do whole cell patch clamp e investigamos possíveis alterações nas correntes sinápticas excitatórias e inibitórias que chegam aos neurônios piramidais da CA1. Os nossos resultados mostram que a exposição a único episódio de som de alta intensidade teve um efeito transitório no hipocampo, inibindo a LTP por até 24 horas e revertendo após 48 da exposição ao som. Observamos que a inibição na via Schaffer-CA1está diretamente relacionado à intensidadesonora e não envolve a ativação do eixo HPA (eixo- hipotálamo-hipófise-adrenal), uma vez que os níveis de corticosterona nos animais que receberam 80 dB de estímulo e nos ratos sham aumentaram igualmente aos animais estimulados. O comprometimento da LTP não foi associado com alterações nos testes de memória e aprendizado espacial (Labirinto Aquático de Morris- LAM) ou com alterações no teste de medo condicionado. Além disso, os registros da neurotransmissão inibitória nos permite inferir que está havendo uma modulação dos neurônios inibitórios sobre os neurônios glutamatérgicos hipocampais, o que tem impacto direto na potenciação das sinapses da região CA1 após o som de 110 dB. Nossos dados sugerem que o som de alta intensidade pode inibir a secreção de BDNF nos animais estimulados, uma vez que após o tratamento com BDNF e seu agonista a LTP desenvolveu-se normalmente. Em conclusão mostramos que o som agudo de alta intensidade pode inibir a LTP hipocampal sem trazer prejuízos à memória dos animais; além disso, nossos dados sugerem que os interneurônios GABAérgicos podem estar influenciando esta resposta por meio do aumento das correntes inibitórias. Por fim, sugerimos que em animais estimulados, a secreção de BDNF pode estar comprometida influenciando na inibição da LTP. / The central nervous system (CNS) behaves as a plastic system, with the ability to continuously modify itself through synaptic plasticity. This phenomenon may manifest as facilitation or depression of neurotransmission, and also be characterized in synaptic plasticity of long and short term. Long-term synaptic plasticity occurs in specific regions, including the hippocampus, where synapses of the Schaffer / CA1 pathway are the synapses where long-term plasticity phenomena are more studied. The hippocampus receives auditory sensory information, which depending on intensity and time of exposure may cause alterations in hippocampal function. Our laboratory showed that rats submitted to a long-term protocol of high intensity sound stimulus present the long-term potentiation (LTP) strongly inhibited in the Schaffer / CA1 pathway. In the present study, our objective was to investigate the minimum sound stimulus for LTP to be inhibited and the mechanisms responsible for this response. For this, we tested a protocol of stimulation of 110 dB of short duration (1 minute) in male Wistar rats (60-70 days of age) and after 2 hours of the stimulus, we performed the extracellular record of LTP in hippocampal slices, by means of a high frequency protocol in the Schaffer / CA1 pathway. Other factors that may influence LTP have also been investigated, such as corticosterone, which is a LTP modulator and whose circulating levels increase after high-intensity sound stimulation. In addition, we evaluated possible changes in BDNF that are directly related to the development and maintenance of LTP. The spatial memory and learning test and the conditioned fear test were performed to assess whether the animal has some learning and memory deficits. In order to answer the questions related to the mechanisms of hippocampal synaptic plasticity by sound stimulation, we used the whole cell patch clamp technique and investigated possible changes in the excitatory and inhibitory synaptic currents that reach CA1 pyramidal neurons. Our results show that exposure to a single episode of high intensity sound had a transient effect on the hippocampus, inhibiting LTP for up to 24 hours and reverting after 48 hours of exposure to sound. We observed that the inhibition in the Schaffer/CA1 pathway is directly related to sound intensity and does not involve the activation of the HPA axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis), since corticosterone levels in animals receiving 80 dB stimulation and in rats sham ratio alsoincreased to stimulated animals. LTP impairment was not associated with changes in memory and spatial learning tests (Morris Water Maze) or changes in the conditioned fear test. Furthermore, the records of inhibitory neurotransmission allow us to infer that there is a modulation of inhibitory neurons on hippocampal glutamatergic neurons, which has a direct impact on the potentiation of synapses of the CA1 region after the sound of 110 dB. Our data suggest that high intensity sound may inhibit BDNF secretion in stimulated animals, since after treatment with BDNF and its agonist LTP has normally developed. In conclusion we showed that high intensity acute sound can inhibit hippocampal LTP without impairing the animals\' memory; in addition, our data suggest that GABAergic interneurons may be influencing this response by increasing inhibitory currents. Finally, we suggest that in stimulated animals, BDNF secretion may be compromised by inhibiting LTP.

O sistema nervoso central (SNC) se comporta como um sistema plástico, com capacidade de se modificar continuamente por meio da plasticidade sináptica. Este fenômeno pode se manifestar como facilitação ou depressão da neurotransmissão, e também ser caracterizado em plasticidade sináptica de longo e curto prazo. A plasticidade sináptica de longo prazo ocorre em regiões específicas, dentre as quais estão o hipocampo, onde as sinapses da via Schaffer/CA1 são as sinapses onde os fenômenos de plasticidade a longo prazo são mais estudados. O hipocampo recebe informações sensórias auditivas, que dependendo da intensidade e do tempo de exposição podem causar alterações na função hipocampal. Nosso laboratório mostrou que ratos submetidos a um protocolo prolongado de estímulo sonoro de alta intensidade apresentam a potenciação de longo prazo (LTP) fortemente inibida na via Schaffer/CA1. No presente estudo, nosso objetivo foi investigar o estímulo sonoro mínimo para que a LTP seja inibida e os mecanismos responsáveis por esta resposta. Para tanto, testamos um protocolo de estimulação de 110 dB de curta duração (1 minuto) em ratos Wistar machos (60-70 dias de idade) e após 2 horas do estímulo, realizamos o registro extracelular da LTP em fatias hipocampais, por meio de um protocolo de alta frequência na via Schaffer/CA1. Também foram investigados outros fatores que podem influenciar a LTP, como por exemplo, a corticosterona, que é um modulador da LTP e cujos níveis circulantes aumentam após a estimulação sonora de alta intensidade. Além disso, avaliamos possíveis alterações no BDNF que está diretamente relacionado ao desenvolvimento e manutenção da LTP. O teste de aprendizado e memória espacial e o teste do medo condicionado foram realizados a fim de avaliarmos se o animal apresenta algum déficit de aprendizado e memória. Para responder as perguntas inerentes aos mecanismos de plasticidade sináptica hipocampal pela estimulação sonora, utilizamos a técnica do whole cell patch clamp e investigamos possíveis alterações nas correntes sinápticas excitatórias e inibitórias que chegam aos neurônios piramidais da CA1. Os nossos resultados mostram que a exposição a único episódio de som de alta intensidade teve um efeito transitório no hipocampo, inibindo a LTP por até 24 horas e revertendo após 48 da exposição ao som. Observamos que a inibição na via Schaffer-CA1está diretamente relacionado à intensidadesonora e não envolve a ativação do eixo HPA (eixo- hipotálamo-hipófise-adrenal), uma vez que os níveis de corticosterona nos animais que receberam 80 dB de estímulo e nos ratos sham aumentaram igualmente aos animais estimulados. O comprometimento da LTP não foi associado com alterações nos testes de memória e aprendizado espacial (Labirinto Aquático de Morris- LAM) ou com alterações no teste de medo condicionado. Além disso, os registros da neurotransmissão inibitória nos permite inferir que está havendo uma modulação dos neurônios inibitórios sobre os neurônios glutamatérgicos hipocampais, o que tem impacto direto na potenciação das sinapses da região CA1 após o som de 110 dB. Nossos dados sugerem que o som de alta intensidade pode inibir a secreção de BDNF nos animais estimulados, uma vez que após o tratamento com BDNF e seu agonista a LTP desenvolveu-se normalmente. Em conclusão mostramos que o som agudo de alta intensidade pode inibir a LTP hipocampal sem trazer prejuízos à memória dos animais; além disso, nossos dados sugerem que os interneurônios GABAérgicos podem estar influenciando esta resposta por meio do aumento das correntes inibitórias. Por fim, sugerimos que em animais estimulados, a secreção de BDNF pode estar comprometida influenciando na inibição da LTP / The central nervous system (CNS) behaves as a plastic system, with the ability to continuously modify itself through synaptic plasticity. This phenomenon may manifest as facilitation or depression of neurotransmission, and also be characterized in synaptic plasticity of long and short term. Long-term synaptic plasticity occurs in specific regions, including the hippocampus, where synapses of the Schaffer / CA1 pathway are the synapses where long-term plasticity phenomena are more studied. The hippocampus receives auditory sensory information, which depending on intensity and time of exposure may cause alterations in hippocampal function. Our laboratory showed that rats submitted to a long-term protocol of high intensity sound stimulus present the long-term potentiation (LTP) strongly inhibited in the Schaffer / CA1 pathway. In the present study, our objective was to investigate the minimum sound stimulus for LTP to be inhibited and the mechanisms responsible for this response. For this, we tested a protocol of stimulation of 110 dB of short duration (1 minute) in male Wistar rats (60-70 days of age) and after 2 hours of the stimulus, we performed the extracellular record of LTP in hippocampal slices, by means of a high frequency protocol in the Schaffer / CA1 pathway. Other factors that may influence LTP have also been investigated, such as corticosterone, which is a LTP modulator and whose circulating levels increase after high-intensity sound stimulation. In addition, we evaluated possible changes in BDNF that are directly related to the development and maintenance of LTP. The spatial memory and learning test and the conditioned fear test were performed to assess whether the animal has some learning and memory deficits. In order to answer the questions related to the mechanisms of hippocampal synaptic plasticity by sound stimulation, we used the whole cell patch clamp technique and investigated possible changes in the excitatory and inhibitory synaptic currents that reach CA1 pyramidal neurons. Our results show that exposure to a single episode of high intensity sound had a transient effect on the hippocampus, inhibiting LTP for up to 24 hours and reverting after 48 hours of exposure to sound. We observed that the inhibition in the Schaffer/CA1 pathway is directly related to sound intensity and does not involve the activation of the HPA axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis), since corticosterone levels in animals receiving 80 dB stimulation and in rats sham ratio alsoincreased to stimulated animals. LTP impairment was not associated with changes in memory and spatial learning tests (Morris Water Maze) or changes in the conditioned fear test. Furthermore, the records of inhibitory neurotransmission allow us to infer that there is a modulation of inhibitory neurons on hippocampal glutamatergic neurons, which has a direct impact on the potentiation of synapses of the CA1 region after the sound of 110 dB. Our data suggest that high intensity sound may inhibit BDNF secretion in stimulated animals, since after treatment with BDNF and its agonist LTP has normally developed. In conclusion we showed that high intensity acute sound can inhibit hippocampal LTP without impairing the animals\' memory; in addition, our data suggest that GABAergic interneurons may be influencing this response by increasing inhibitory currents. Finally, we suggest that in stimulated animals, BDNF secretion may be compromised by inhibiting LTP