La motivation principale de la présente étude est la compréhension des phénomènes d’agglomération particulaire des systèmes granulaires pharmaceutiques secs dans l’étape de mélange. Une meilleure compréhension des phénomènes d’agglomération est nécessaire puisqu’ils peuvent créer un problème lors de la production pharmaceutique. La traduction de ces connaissances en méthodes peut minimiser les phénomènes d’agglomération non désirés pendant les procédés de production de mélanges particulaires pharmaceutiques secs. Cette étude pourrait contribuer à une meilleure qualité du médicament au patient tout en réduisant les délais et les coûts causés par les mesures correctives en production. Ces travaux de recherche visent à comprendre quelle est la cause fondamentale et quelle est l’influence des différents paramètres sur l’agglomération dans les systèmes granulaires pharmaceutiques secs. L’état de l’art résume les éléments-clés tels que les facteurs intrinsèques, la théorie du mélange particulaire, la ségrégation, la théorie de l’agglomération particulaire, les mécanismes d’agglomération, les forces d’adhésion, les facteurs extrinsèques, les techniques d’analyse de laboratoire et l’analyse multivariée. Plusieurs paramètres pouvant avoir un impact sur l’agglomération lors d’un mélange complexe pharmaceutique ont été étudiés par imagerie dans un tambour rotatif. L’humidité de la poudre favorise l’agglomération, une petite distribution des tailles de particules tend à rendre le mélange cohésif et une valeur élevée de temps de mélange ainsi que de vitesse de rotation du mélangeur tend à désagglomérer. Certaines matières premières ont été identifiées comme problématiques lors de l’ajout dans un mélange. Une forte humidité de 90 %HR du milieu ambiant protège contre la désagglomération. Cependant, tous ces paramètres ont montré des tendances peu significatives. Le temps statique (chargement) est le paramètre dominant ayant eu le plus d’influence sur l’agglomération lors de l’étude du mélange. Étant donné la découverte du fort comportement agglomératif du chlorure de potassium comme résultat, une autre étude paramétrique a permis de comprendre davantage son mécanisme d’agglomération. Les paramètres significatifs de l’étude sont l’humidité de conditionnement, le séchage, le temps de conditionnement et la distribution de taille de particules. La pression exercée à l’échantillon n’est pas un paramètre significatif pour l’agglomération. Le présent mémoire permettra d’enrichir la connaissance dans cette science particulaire et celle de l’agglomération qui sont omniprésentes. Ce mémoire propose deux méthodes pour étudier l’agglomération ; par imagerie en milieu dynamique et par des tests de rupture d’agglomérat en milieu statique. Ce projet démontre le désir et l’initiative canadienne pharmaceutique de poursuivre l’avancement des technologies d’analyse des procédés (PAT) dans les domaines novateurs reliés à l’assurance qualité et à la production. L’industrie pharmaceutique arrivera à mieux maîtriser leur procédé de mélange et à éviter les problèmes engendrés par l’agglomération.

La réalité d’amélioration de la qualité par le design de procédé (QdB) ainsi que l’apprentissage et le contrôle des variables critiques devient de plus en plus prédominant dans le milieu pharmaceutique. En effet, les risques associés à la mentalité d’analyse traditionnelle sur le produit fini uniquement et l’avènement des techniques d’analyse de procédés (PAT) ouvrent la voie à un contrôle plus complet et en temps réel de la qualité, tel que recommandé par les instances règlementaires. Ceci implique des économies d’échelle pour l’industrie étant donné la réduction des efforts (temps et argent) associés à l’analyse laboratoire par les techniques conventionnelles. Les appareils spectroscopiques constituent une technologie très utile pour l’analyse d’une formulation étant donné qu’ils sont généralement non-invasifs et non-destructifs. Dans le cadre de ce projet de recherche, il sera question de l’évaluation et du développement de la technique light-induced fluorescence spectroscopy (LIFS) afin de déterminer en-ligne la faible concentration d’un ingrédient actif dans une étape de mélange. Pour se faire, il sera tout d’abord nécessaire d’établir des modèles de calibration et d’évaluer l’impact des facteurs environnementaux et physico-chimiques sur les performances de ceux-ci, ainsi que sur le phénomène de photoblanchiment. Suite à une analyse de sensibilité, il sera possible d’élaborer un modèle optimisé et robuste. La méthodologie pour atteindre ces objectifs est la suivante : détermination des longueurs d’onde d’opération (excitation et émission); acquisition de spectres en mode dynamique, mais aussi en mode statique en faisant varier les paramètres de concentration, d’humidité, de taille de particule et de pression appliquée; traitement des données par analyse multivariée; établissement d’un modèle de calibration et validation de celui-ci par des essais à l’échelle pilote. La technologie LIFS, mais surtout son utilisation comme PAT, est très novatrice. De plus, les instruments développés antérieurement n’ont pas donné les résultats escomptés, ce qui renforce la pertinence de continuer les efforts de développement. Plus encore, le phénomène de photoblanchiment est encore mal défini et très peu d’études ont été faites sur des mélanges de poudres. En établissant de façon claire l’impact des différents facteurs sur la justesse, la précision, la répétabilité et la robustesse du modèle et de l’appareil, il sera possible de développer une technologie fiable permettant de quantifier des molécules fluorescentes en faible concentration dans un mélange particulaire.