Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlus) sont connus pour moduler la transmission excitatrice dans le système nerveux central. Parmi ces récepteurs, ceux localisés au niveau de la pré-synapse, exercent un rôle d’autorécepteur, entrainant une diminution de la libération de glutamate à la suite de leur activation. L’étude du rôle fonctionnel de tel ou tel sous-type de mGlus est complexe compte-tenu du manque d’outils pharmacologiques sélectifs permettant de cibler spécifiquement un sous-type mGlus donné. Dans un premier temps, nous avons, par des techniques d’électrophysiologie et de fluorométrie calcique, validé de nouveaux outils pharmacologiques spécifiques de mGlu2 (un « nanobody » modulateur allostérique positif, PAM) et mGlu4 (OptoGluNAM4.1, un modulateur allostérique négatif, NAM), respectivement sur tranches d’hippocampe et de cervelet de rongeur. Nous avons ensuite, au sein du cortex cérébelleux, utilisé l’OptoGluNAM4.1 pour démontrer pour la première fois, l’implication de mGlu4 dans un contexte physio-pathologique: l’ischémie cérébelleuse. A l’aide d’outils pharmacologiques plus classiques nous avons également pu mettre en évidence, au sein des synapses qu’établissent les fibres parallèles avec les cellules de Purkinje l’existence d’un “dialogue” entre les récepteurs mGlu4 et les récepteurs A1 (récepteurs à l’adénosine de type 1), conséquence d’intéractions fonctionnelles entres les voies de signalisation de ces récepteurs présynaptiques dimériques et/ou conséquence de l’association physique de ces récepteurs au sein d’hétérodimères, fonctionnels. / Metabotropic glutamate receptors (mGlus) are known to modulate excitatory transmission in the Central Nervous System. Among them, those situated at the pre-synaptic level behave like autoreceptors, their activation leading to a decrease in glutamate release. Functional studies of the different mGlus have been hampered by the lack of selective pharmacological tools specifically targeting a given subgroup of these receptors. As a first step, using electrophysiological and calcium fluorometry techniques, we validated new specific pharmacological tools acting on mGlu2 (a nanobody, positive allosteric modulator, PAM) and mGlu4 (OptoGluNAM4.1, a negative allosteric modulator, NAM) on rodent hippocampal and cerebellar slices, respectively. We then used the OptoGluNAM4.1 in the cerebellar cortex to demonstrate, for the first time, the involvement of mGlu4 in a physiopathological condition: cerebellar ischemia. Using more conventional pharmacological tools, we were also able to show the existence of a dialog between mGlu4 and A1 (Adenosine type 1) receptors at the level of the synapse between parallel fibers and Purkinje cells. Whether this dialog results from functional interactions between the signaling pathways of these pre-synaptic dimeric receptors and/or is a consequence of their physical association in heterodimers is presently under study.

Les stimuli conditionnés (CS) guident les animaux vers des récompenses essentielles à leur survie, telle que la quête de nourriture et d'eau. Ils peuvent également promouvoir la poursuite excessive de récompense, comme dans l’addiction. La transmission glutamatergique dans l’amygdale basolatérale (BLA) régule les effets des CS. Cependant, le rôle des récepteurs glutamatergiques métabotropes du groupe II (mGlu2/3) de la BLA est inconnu. Les mGlu2/3 sont principalement localisés au niveau extrasynaptique sur les terminaisons neuronales. L’activation de ces récepteurs diminue la libération synaptique de glutamate. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l'activation des mGlu2/3 dans la BLA diminue la capacité des CS à potentialiser la recherche de récompense via la réduction de la libération de glutamate. La méthode de transfert Pavlovien-à-instrumental (PIT) a été utilisée pour tester cette hypothèse. Nous avons d'abord confirmé un effet PIT chez des rats mâles. Les rats ont initialement appris à appuyer sur un levier pour obtenir de l’eau comme récompense. Ils ont ensuite appris qu'un stimulus auditif (CS+) prédit la livraison non-contingente d'eau, tandis qu’un stimulus auditif différent (CS-) ne signale aucune récompense. Le jour du test PIT, les rats ont pu appuyer sur le levier sous extinction (eau omise) et nous avons évalué l’influence des CS+ et CS- sur ce comportement. Les rats ont appuyé davantage sur le levier pendant le CS+ comparé au CS-, indiquant que le CS+ incite les rats à rechercher la récompense. Chez un nouveau groupe de rats mâles, les mêmes méthodes ont été appliquées avec un agoniste des mGlu2/3, le LY379268 (0, 3 ou 6 μg/hémisphère) injecté dans la BLA avant le test PIT. Le LY379268 a diminué la capacité du CS+ à inciter l’appui sur le levier. Dans une dernière étude, nous avons examiné l’influence d’une administration systémique de LY379268 (0, 0.3 ou 1 mg/kg, sous-cutanée) sur l’effet PIT chez un groupe de rats mâles et femelles. Les effets motivationnels du CS+ sur la recherche de récompense étaient similaires entre les rats mâles et femelles. De plus, l’injection systémique de LY379268 a diminué ces effets chez les deux sexes. Ces résultats indiquent que les mGlu2/3 régulent les propriétés motivationnelles des CS chez les deux sexes. / Conditioned stimuli (CS) guide animals towards rewards needed for survival, such as food and water. In parallel, they can also promote maladaptive reward seeking, as in addiction. Glutamate signaling within the basolateral amygdala (BLA) modulates the effects of cues. However, the role of metabotropic group II glutamate (mGlu2/3) receptors in the BLA is unknown. mGlu2/3 are localized predominantly extrasynaptically on presynaptic terminals. The activation of these receptors suppresses synaptic glutamate release. Thus, we hypothesized that activating BLA mGlu2/3 receptors would attenuate cue-triggered increases in incentive motivation for reward, via reduced glutamate release. The Pavlovian-to-Instrumental transfer (PIT) method was used to test this hypothesis. We first confirmed a PIT effect in a cohort of male rats. Rats initially learned to press a lever to obtain a water reward. Then, they learned that one auditory cue predicts noncontingent delivery of water (CS+), while a second different auditory cue does not (CS-). On PIT test day, the rats could lever press under extinction (water deliveries omitted), and we assessed changes in lever pressing in response to CS+ and CS-. The rats pressed more on the lever during CS+ versus CS-, indicating cue-triggered potentiation of incentive motivation. In a separate cohort of male rats, the methods were repeated with the mGlu2/3 agonist LY379268 (0, 3 or 6 μg/hemisphere) infused into the BLA prior to PIT testing. LY379268 abolished CS+ potentiated pressing on the water-associated lever. In a last study, we examined the influence of systemic administration of LY379268 (0, 0.3 or 1 mg/kg, subcutaneous) on PIT, in a cohort of female and male rats. We found that cue-triggered increases in incentive motivation was similar across sexes, and that systemic injection of LY379268 decreased this effect in both sexes. These results indicate that mGlu2/3 receptors mediate the motivational effects of cues in both sexes.