La glycogénose de type Ia (GSDIa) est une maladie métabolique rare causée par une déficience en glucose-6-phosphatase (G6Pase), due à des mutations de la sous-unité catalytique (G6PC). Cette enzyme confère au foie, aux reins et à l’intestin la capacité de produire du glucose. Les patients atteints de GSDIa sont donc incapables de produire du glucose et souffrent d’hypoglycémies sévères lors de jeûnes courts. De plus, la déficience en G6Pase provoque une accumulation de glucose-6 phosphate dans le foie et les reins, conduisant à l’accumulation de glycogène et de lipides. A long terme, la plupart des patients souffre d’une maladie chronique rénale (MCR), qui peut évoluer en insuffisance rénale, nécessitant une mise sous dialyse ou une transplantation rénale. Cette MCR se caractérise par une fibrose, ainsi que par le développement de kystes dans les stades tardifs. Au niveau du foie, les patients développent une hépatomégalie et une stéatose hépatique qui peut évoluer vers le développement d’adénomes ou carcinomes hépatocellulaires. Le but de mes travaux de thèse a été d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement de la pathologie rénale et la formation des kystes, à l’aide de modèles murins invalidés pour le gène G6pc spécifiquement dans les reins (souris K.G6pc-/-). Alors que la GSDIa est une maladie caractérisée par l’accumulation hépatique et rénale de glycogène, nous avons d’abord montré que le développement de la fibrose, à l’origine de la perte de la fonction rénale, était induit par l’accumulation de lipides, indépendamment du contenu en glycogène. De plus, l’utilisation d’un agoniste de PPARα, le fénofibrate, en diminuant le contenu lipidique rénal, a ralenti l’installation de la fibrose et l’évolution de la MCR. Le mécanisme moléculaire impliqué est l’activation du système rénine angiotensine par les dérivés lipidiques, qui induit l’expression du facteur profibrotique TGFβ1. De même, le fénofibrate en limitant l’accumulation de lipides hépatiques a prévenu le développement d’atteintes hépatiques caractéristiques de la GSDI. Ainsi, l’activation du catabolisme des lipides par des agonistes de PPARα semble une stratégie thérapeutique intéressante pour réduire la progression des maladies rénales et hépatique de la GSDI. La deuxième partie de mes résultats suggèrent que le développement de kystes rénaux chez les patients atteints de la GSDI pourrait être causé par une altération du cil primaire, organelle jouant un rôle clé dans le maintien d’une structure et fonction normale des reins. En effet, une augmentation de la longueur du cil primaire a pu être observée dans les reins des souris K.G6pc-/- associée à une dérégulation de différentes protéines impliquées dans sa structure et sa fonction, par rapport aux souris contrôles. Nous avons également mis en évidence une reprogrammation métabolique de type Warburg, caractérisée par une activation accrue de la glycolyse aérobie, une inhibition de l’oxydation mitochondriale du pyruvate et une production de lipides. Ainsi, l’ensemble de ces perturbations va favoriser la prolifération cellulaire et le développement de kystes, et pourrait mener au développement de tumeur rénale comme observée chez une souris K.G6pc-/-. En conclusion nous avons démontré que, dans le cadre de la GSDI, l’accumulation de lipides dans les reins et le foie, secondaire à la déficience en G6Pase, joue un rôle clé dans le développement des complications hépatiques et rénales à long terme. Également, la reprogrammation métabolique rénale de type Warburg, prenant place dans le cadre de la GSDI, associée à un défaut du cil primaire pourrait être à l’origine de la formation des kystes et de tumeurs rénales. Ces études, en permettant une meilleure compréhension de la physiopathologie des complications à long terme de la GSDIa, offrent de nouvelles perspectives concernant les stratégies thérapeutiques à développer pour une meilleure prise en charge des patients atteints de GSDIa / Glycogen storage disease type Ia (GSDIa) is a rare metabolic disease caused by glucose-6-phosphatase (G6Pase) deficiency, due to mutations on the gene encoding G6Pase catalytic subunit (G6PC). This enzyme confers to the liver, kidneys and intestine the ability to produce glucose. Thus, patients with GSDIa are unable to ensure endogenous glucose production and suffer from severe hypoglycemia during fasting in the absence of nutritional control. In addition, G6Pase deficiency causes intracellular accumulation of glucose-6 phosphate in the liver and kidneys, leading to metabolic defects and the accumulation of glycogen and lipids. Over time, most adult patients suffer from chronic kidney disease (CKD), which can progress to kidney failure, requiring dialysis or kidney transplantation. This nephropathy is characterized in particular by tubulo-interstitial fibrosis and glomerulosclerosis, as well as by the development of cysts in the late stages. Moreover, patients develop hepatomegaly and hepatic steatosis that may progress to the development of hepatocellular adenomas or carcinomas. The aim of my thesis was to identify the molecular mechanisms involved in the establishment of renal pathology and cyst formation in GSDIa, by using mouse models where G6pc gene is specifically deleted in the kidneys (K.G6pc-/- mice). While GSDIa is a disease characterized by glycogen accumulation in the liver and kidneys, we first showed that the development of fibrosis, which causes progressive loss of kidney function, was induced by intracellular accumulation of lipids, regardless of glycogen content. The molecular mechanism probably involved is the activation of the renin angiotensin system by lipid derivatives such as diacylglycerol, which induced the expression of the profibrotic factor TGFβ1 and an epithelial-mesenchymal transition. In addition, the use of a PPARα agonist, i.e. fenofibrate, by decreasing renal lipid content, reduced the development of fibrosis and CKD evolution. Similarly, fenofibrate treatment prevented the accumulation of lipids in the liver and the development of liver damages that cause tumor development. Thus, the activation of lipid catabolism by PPARα agonists such as fenofibrate seems to be an interesting therapeutic strategy to reduce the progression of renal and hepatic diseases of GSDIa. The second part of my results suggest that the development of renal cysts in GSDI patients may be caused by an alteration of the primary cilia, a non-motile organelle that plays a key role in maintaining normal kidney structure and function. Indeed, defects in the primary cilia are involved in many polycystic kidney diseases. In summary, an increase in the length of the primary cilia was observed in the kidneys of K.G6pc-/- mice, which could be explained by a deregulation of the expression of different proteins involved in cilia structure and function, compared to control mice. We also demonstrated a metabolic reprogramming leading to a Warburg metabolism, characterized by the increased activation of aerobic glycolysis and the inhibition of mitochondrial pyruvate oxidation and lipid production in K.G6pc-/- mice. Thus, all these disorders would promote cell proliferation and cyst development, and could lead to the development of renal tumor, as recently observed in one K.G6pc-/- mouse (out of 36 studied mice). In conclusion, we have shown that, in GSDI, the accumulation of lipids in the kidneys and liver that occurs secondary to G6Pase deficiency plays a key role in the development of hepatic and renal long-term complications. In addition, the Warburg like metabolic reprogramming taking place in the GSDIa kidneys, associated with a defect in the primary cilia, could be at the origin of cysts formation and renal tumors. These new studies, by providing a better understanding of the pathophysiology of long-term complications of GSDIa, offer new perspectives on therapeutic strategies to be developed for better management of patients