Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La maladie d'Alzheimer (AD) est la forme de démence la plus commune. Au Canada, plus de 600 000 personnes souffrent actuellement de démence et 60 à 80% d'entre elles sont atteintes de l'AD. L'AD est caractérisée par une grande variété de symptômes incluant la perte progressive de la mémoire, les troubles du langage et les déficits en navigation spatiale. Les méthodes diagnostics présentement utilisées reposent sur l'identification de ces symptômes en milieu clinique, notamment par l'utilisation de tests standardisés pour évaluer les capacités cognitives des patients. Toutefois, il est maintenant évident que la neuropathogenèse de l'AD est déjà bien avancée lorsque les symptômes deviennent apparents. Le développement de traitements efficaces requiert un diagnostic plus précoce et la compréhension des mécanismes en jeu aux premiers stades de la maladie. L'un des premiers processus pathophysiologiques observé dans les études réalisées chez les humains atteints de l'AD ou les modèles animaux est l'hyperactivité neuronale dans l'hippocampe (HC). Une grande variété d'interneurones GABAergiques (INs) sont impliqués dans la coordination de l'activité neuronale dans les circuits hippocampiques. Les cellules *interneuron-specific* de type 3 (I-S3) coexpriment le peptide vasoactif intestinal (VIP) et la calrétinine et jouent un rôle important dans la formation de la mémoire en contrôlant l'entrée des signaux nerveux dans la région CA1 de l'HC par l'entremise de la désinhibition des cellules excitatrices principales. Il n'est toujours pas connu si, durant la progression de l'AD, l'activité des cellules I-S3 est altérée et si de tels changements peuvent induire les dynamiques pathologiques de la maladie. Dans cette étude, nous adressons cette question en examinant les propriétés des cellules I-S3 et celles des INs qu'elles ciblent - INs de l'oriens/alveus - dans les jeunes souris 3xTg-AD. Le modèle 3xTg-AD est utilisé pour étudier l'AD, alors qu'aux stades avancés, ces souris développent des déficits cognitifs et des neuropathologies similaires à ceux observés chez les patients humains. L'identification de changements dans les propriétés ou l'activité des cellules I-S3 et des INs qu'elles inhibent dans ce modèle pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes en jeu aux stades précoces de l'AD et de guider la recherche pour des nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos données indiquent que, malgré une préservation de leur densité et de leur morphologie, les propriétés de décharge des cellules I-S3 montrent des changements significatifs chez les souris 3xTg-AD, associés avec une diminution de l'inhibition dirigée vers les INs de l'O/A. De plus, en utilisant la technique d'imagerie calcique par photométrie à fibre sans-fil, nous observons une augmentation de l'activité des INs de l'O/A durant l'exploration d'objets chez les souris 3xTg-AD. Ces résultats indiquent que l'altération du patron de décharge des cellules I-S3 dans les jeunes souris 3xTg-AD pourrait être responsable de perturbations de l'activité des INs dans la région CA1 de l'HC spécifique à certains comportements. Ultimement, ces changements pourraient affecter les dynamiques des circuits hippocampiques et mener aux premiers symptômes mnémoniques. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. In Canada, more than 600,000 people currently suffer from dementia, with 60 to 80% of them having AD. AD is characterized by a wide range of symptoms, including progressive memory loss, language impairments, and deficits in spatial navigation. The diagnostic methods currently used rely on identifying these symptoms in a clinical setting, most notably through the use of standardized tests to assess the cognitive abilities of patients. However, it is now evident that the neuropathogenesis of AD is already well advanced when the symptoms begin. The development of effective treatments requires earlier diagnosis and a better understanding of the mechanisms involved during the early stages of the disease. Hippocampal hyperactivity is one of the earliest pathophysiological processes observed in both human patients of AD and animal studies. Various types of GABAergic interneurons (INs) are involved in the coordination of network activity in the hippocampus. The type 3 interneuron-specific (I-S3) cells co-express vasoactive intestinal peptide (VIP) and calretinin, and play an important role in memory formation, as by providing disinhibition to principal excitatory cells, they can gate the inputs arriving to the hippocampal CA1 region. Whether the activity of these cells is altered in AD thereby shaping the pathological network motifs, remains unknown. Here, we address this question by examining the properties of I-S3 cells and their targets - oriens/alveus INs - in young 3xTg-AD mice. The 3xTg-AD model is used to study AD, as at advanced stage, mice display cognitive deficits and neuropathological hallmarks similar to those seen in human patients. The identification of changes in the properties or activity of I-S3 cells and the INs they inhibit could provide a better understanding of the mechanisms at play in the early stages of AD and guide research toward new therapeutic strategies. Our data indicate that whereas the density and morphological characteristics of I-S3 cells in 3xTg-AD mice remain unaltered, the I-S3 firing output can show significant changes. The latter was associated with a decreased inhibitory drive to O/A INs. Furthermore, using wireless fiber photometry calcium imaging in freely behaving mice, we observed an increased CA1 O/A INs activity in 3xTg-AD mice during object exploration. Together, these data indicate that the altered I-S3 cells' firing output in young 3xTg-AD mice may be responsible for a state-dependent altered activity of hippocampal CA1 network and cause further mnemonic dysfunctions.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Dans les dernières années, les recherches scientifiques portant sur le vieillissement neuropsychologique ont mis en évidence la présence de déficits cognitifs bien avant que le diagnostic clinique de la démence ne puisse être porté. La condition des Troubles Cognitifs Légers (TCL) constituerait ainsi une phase intermédiaire entre le vieillissement normal et le vieillissement pathologique. L'intérêt de la reconnaissance précoce des TCL réside en grande partie dans la possibilité d'offrir différents types de traitement potentiellement susceptibles de ralentir l'évolution vers la démence. Considérant le nombre croissant de personnes atteintes de dysfonctions cognitives variées, jumelé au peu de ressources disponibles pour les évaluer, avoir accès à un outil de dépistage cognitif efficace, capable de contribuer également au diagnostic différentiel à un stade débutant de la maladie, constituerait un atout de taille. La présente thèse doctorale s'inscrit dans cette volonté de plus en plus pressante de détecter précocement les désordres cognitifs associés au vieillissement, et plus spécifiquement par le biais de la Mattis Dementia Rating Scale (MDRS-2). Elle se divise en cinq chapitres, chacun tentant de répondre à un objectif particulier. Le chapitre I introduit brièvement les notions cliniques pertinentes et certains tests de dépistages cognitifs déjà répandus pour le diagnostic de la démence. Ensuite, le chapitre II fait état d'une revue systématique de l'utilité clinique de ces derniers en lien avec la détection des TCL comme phase pré-clinique de la maladie d'Alzheimer (MA). Des données rétrospectives portant sur la MDRS-2 y sont également présentées. Le chapitre III présente, sous forme d'article scientifique, les résultats obtenus quant à la validité clinique de la MDRS-2 pour la détection des TCL et de la démence associée à la maladie de Parkinson (D-MP). Quant au chapitre IV, il réfère à un autre article scientifique rapportant les résultats sur la capacité de la MDRS-2 à contribuer au diagnostic différentiel des phases pré-cliniques de la MA et de la D-MP. Finalement, le cinquième et dernier chapitre du présent ouvrage se veut une discussion générale et critique de l'ensemble des résultats et connaissances acquises au cours de la réalisation de cette thèse doctorale, tout en proposant des perspectives de recherches futures.