Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative incurable affectant l’intégrité du système dopaminergique des patients. Plusieurs études montrent que le mode de vie ainsi que les habitudes alimentaires influencent l’apparition et la progression de la maladie. Une alimentation riche en acide polyinsaturé oméga-3 (AGPI n-3) montre une protection du système dopaminergique et une diminution de la dégénérescence des neurones présents dans la substance noire (SNpc). L’hypothèse que nous proposons, est qu’une alimentation enrichie en AGPI n-3 permettrait de ralentir la progression de la maladie dans un modèle de souri 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ainsi qu’influencer la présence d’agrégats d’alpha-synucléine (αSyn) au cerveau dans un modèle de souris transgénique surexprimant l’αSyn humaine le modèle Thy1-αSyn. Nos résultats présentent une neurorécupération partielle du système dopaminergique avec une alimentation enrichie. Les AGPI n-3 montrent peu d’influence sur les niveaux d’αSyn exprimés. Ils semblent, cependant, moduler les niveaux de différentes protéines synaptiques chez la souris transgénique et permettent d’accroitre la longévité de la vie des souris. / Parkinson's disease (PD) is an incurable neurodegenerative disease affecting the integrity of the dopaminergic system of patients. Several studies suggest that lifestyle and eating habits influence the onset and progression of the disease. A diet rich in omega-3 polyunsaturated acid (n-3 PUFA) shows protective effects on the dopaminergic system and a decrease of the neuronal degeneration in the substancia nigra (SNpc). The hypothesis that we propose is that a diet enriched in n-3 PUFA would slow the progression of the disease in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA) mice model and influence the presence of alpha-synuclein aggregates (αSyn) in the brain of a transgenic mice overexpressing the human αSyn, Thy1-αSyn mice. Our results show partial neurorecuperation of the dopaminergic system with an enriched diet. The n-3 PUFAs show little influence on the expression of αSyn levels. Altough, they seem to modulate the levels of different synaptic proteins in transgenic mice and increase mice longevity.