Le plasmocyte représente le stade final de la différenciation lymphocytaire B. Il s’agit de la cellule productrice des immunoglobulines (Ig), ce qui en fait l’acteur majeur de la réponse immunitaire humorale. Toutefois, lors d’une prolifération plasmocytaire anormale, l’Ig produite en excès peut devenir pathogène pour l’organisme, s’agréger et conduire à une maladie de dépôt d’Ig monoclonales. Il existe une grande variété de ces maladies de dépôts dont la classification repose sur la nature des dépôts. Nous avons développé dans notre laboratoire un modèle murin pour l’une d’entre elle, la LCDD « Light Chain Deposition Disease », qui reproduit parfaitement les lésions rénales observées chez les patients. Nous montrons grâce à ce modèle qu’en supprimant la production de l’Ig pathogène, nous préservons la fonction rénale de nos souris. Nous montrons aussi grâce à des traitements réalisés avec des inhibiteurs du protéasome (IP) et par l’étude du transcriptome des PCs que ces cellules sont sensibilisées par l’Ig pathogène aux IP via une activation de la voie de réponse au stress du réticulum endoplasmique. Nous nous sommes également intéressés à un patient atteint d’une HCDD « Heavy Chain Deposition disease ». Les études moléculaires et les expériences in-vitro que nous avons réalisées à partir des prélèvements de ce patient nous ont permis de proposer un scénario expliquant la production d’une chaîne lourde tronquée par le clone plasmocytaire : l’apparition d’une mutation au niveau de la chaîne légère aurait conduit à la mutation de la chaîne lourde afin de surmonter un stress du réticulum endoplasmique et ainsi permettre la survie cellulaire. / The plasma cell represents the final stage of B-lymphocytes differentiation. It is the immunoglobulin (Ig) producing cell, making it the major player in the humoral immune response. However, during abnormal plasma cell proliferation, the Ig produced in excess can become pathogenic for the organism, aggregate and lead to a monoclonal Ig deposition disease. There is a wide variety of these deposition diseases whose classification is based on the nature of the deposits. In our laboratory, we have developed a mouse model for one of them, the Light Chain Deposition Disease (LCDD), perfectly reproducing the renal lesions observed in patients. We show by this model that by suppressing the production of the pathogenic Ig the renal function of our mice is preserved. Additionally, thanks to proteasome inhibitors (PI) treatment and plasma cell transcriptome studies, we prove that these cells are sensitized by the pathogen Ig to PI via the activation of the endoplasmic reticulum stress response pathway. We also studied a patient with Heavy Chain Deposition disease (HCDD). The molecular studies and in-vitro experiments carried out with the sample from this patient allowed us to propose a new scenario explaining the production of a truncated heavy chain by the plasma cell clone: the appearance of a mutation at the light chain level would led to the mutation of the heavy chain, in order to overcome the endoplasmic reticulum stress and thus allowing cell survival.

La commutation de classe (CSR) est une étape clef de la réponse immunitaire. Ce phénomène va permettre de changer le type d’immunoglobuline (Ig) produite en réponse à un antigène donné. Ces Ig seront ensuite produites par les plasmocytes, qui constituent le stade ultime de la différenciation de la lignée cellulaire B. Lors de dérèglements de la prolifération de ces cellules, certaines Ig monoclonales anormales peuvent être produites et conduire à des situations pathologiques. La première partie de ce travail s’inscrit dans une logique de compréhension des éléments minima requis pour l’établissement de ce phénomène de CSR. Grace à un modèle animal d’insertion dirigée dans le locus kappa murin, naturellement ciblé par l’enzyme AID responsable de ce phénomène, nous avons mis en évidence que la présence de deux régions « switch » transcrites et fortement mutées par AID, n’était pas suffisante pour permettre ce phénomène. Un modèle murin reproduisant une maladie due à une Ig anormale a aussi été établi. Ce modèle de HCDD (Heavy Chain Deposition Disease) nous a permis de mettre en évidence la nécessité de la délétion du CH1 des chaînes lourdes d’Ig pour la génération des dépôts et nous a également permis de montrer que l’efficacité des thérapies à base d’inhibiteur de protéasome observée chez les patients atteint de HCDD, était en partie due à l’Ig pathogène elle-même, qui induit une élévation du stress du réticulum endoplasmique (UPR) au sein des plasmocytes producteurs de ces Ig. / Class Switch Recombination (CSR) is a key step during the immune response. CSR results in a switch to a more specific Ig isotype in response to a specific antigen. Plasma cells, the ultimate stage of B cell lineage differentiation, will synthesize this Ig. During plasma cell disorders, the production of an abnormal monoclonal Ig can lead to pathogenic situations. The aim of the first part of this study is to determine the minimal requirements for CSR induction with a mouse model in which we inserted a “switch cassette” composed of two transcribed S regions into a kappa locus which is naturally targeted by AID. However, despite efficient transcription and AID targeting of S regions, the “switch cassette” was not sufficient to induce effective CSR. We also developed a mouse model of HCDD (Heavy Chain Deposition Disease) which reproduced typical Randall-type renal lesions due to production of a pathogenic truncated heavy chain. This model demonstrated that the effective response to proteasome inhibitors observed in patients, is the consequence of the presence of a truncated HC that sensitizes plasma cells to this type of therapy through an elevated unfolded protein response (UPR).