Titre de l'écran-titre (visionné le 5 janvier 2024) / Les inquiétudes liées aux variants du SRAS-CoV-2 et l'efficacité des vaccins actuels ont augmenté dû aux mutations accumulées dans la glycoprotéine Spike, la cible principale des anticorps. Ces mutations peuvent altérer la liaison des anticorps neutralisants, affectant la neutralisation. Les individus atteints de maladies auto-immunes sous immunomodulateurs sont susceptibles d'avoir une réponse immunitaire réduite. Ce projet a donc permis d'évaluer l'impact des traitements sur leurs capacités à générer des anticorps neutralisant le SRAS-CoV-2 et ses variants après vaccination. Des essais de pseudoneutralisation de sérums de sujets vaccinés (2 doses) avec le vaccin mRNA-1273 ont été réalisés avec des lentivirus pseudotypés avec la Spike de Wuhan-1 (souche originale) et des variants Delta et Omicron. L'IC50 de chaque sérum, soit la dilution de sérum causant 50% de neutralisation, a été déterminé puis comparé entre les sujets contrôles et les patients selon le traitement, la maladie, l'âge et le variant. Les résultats indiquent que le rituximab et la prednisone ont négativement affecté la neutralisation après deux doses de vaccin, les réponses étant similaires aux titres avant vaccination (p > 0.05). Relativement aux sujets sains, leur capacité neutralisante est grandement diminuée (p < 0.001). De manière similaire, les petites molécules (e.g. inhibiteur de JAK kinase) et le mycophénolate mofetil ont affecté la neutralisation, mais moins que le rituximab et la prednisone. Les médicaments biologiques (e.g. anti-TNF) et le méthotrexate n'ont pas affecté la réponse neutralisante. L'âge n'a pas eu d'impact sur la neutralisation. Concernant les variants, Delta a montré une neutralisation réduite par rapport à Wuhan-1, tandis qu'Omicron n'a pas été neutralisé. Les mutations acquises dans la Spike d'Omicron permettent donc d'évader la neutralisation après deux doses de vaccin, soulignant l'importance de poursuivre la recherche de vaccins universels afin de pallier les impacts négatifs des immunomodulateurs sur la neutralisation. / Concerns about emerging SARS-CoV-2 variants on the efficacy of current vaccines haveincreased since the emergence of the Omicron variant, as mutations have accumulated in the Spikeglycoprotein, the main target of neutralizing antibodies. These mutations can alter the binding of neutralizing antibodies, affecting neutralization. Individuals with autoimmune diseases onimmunomodulators may have their immune response affected by these treatments. This project therefore assessed whether current vaccines allow the generation of neutralizing antibodies that are capable (or not) of neutralizing the different SARS-CoV-2 variants as effectively in people with autoimmune diseases undergoing treatment. Pseudo-neutralization assays were performed on sera from subjects vaccinated (2 doses) with the mRNA-1273 vaccine using lentiviruses pseudotyped with the Spike of the original Wuhan-1 strain and the Delta and Omicron variants. The IC50 of each serum, i.e. the serum dilution causing 50% neutralization, was determined then compared between control and patient subjects according to treatment, disease, age, and variant. Results indicate that rituximab and prednisone have a negative effect on neutralization after two doses of vaccine, as responses were comparable to pre-vaccination neutralizing titers (p > 0.05). When compared to healthy subjects, the ability to neutralize was reduced (p < 0.001). Similarly, treatment with small molecules (e.g. JAK kinase inhibitor) and mycophenolate mofetil affected neutralization, but to a lesser extent than rituximab and prednisone. Biological drugs (e.g. anti-TNF) and methotrexate did not affect the neutralizing response. Age had no impact on neutralization. In terms of variants, the Delta variant was less neutralized in comparison to Wuhan-1, while the Omicron variant is more resistant to neutralization. Acquired mutations in the Omicron Spike protein thus promote antibody evasion induced after two doses of vaccine, highlighting the importance to continue research into universal vaccines to counteract the negative impact of immunomodulatory treatments on the neutralizing antibody response

Les maladies inflammatoires et auto-immunes sont parmi les maladies les plus morbides et mortelles puisqu’elles sont responsables de plus de 60% des décès mondialement. La plupart des médicaments traitant ces pathologies sont peu efficaces et/ou sont responsables d’un grand nombre d’effets secondaires. Ce projet de recherche comporte deux objectifs principaux, soient la synthèse de nouveaux dérivés d’urées aromatiques substituées (UAS) ainsi que de leurs bioisostères, et l’évaluation du potentiel anti-inflammatoire de ces derniers afin d’identifier ceux qui sont efficaces contre certains mécanismes responsables des processus inflammatoires. Notre hypothèse est que des modifications structurales apportées à ces urées permettra d’augmenter leur potentiel anti-inflammatoire dans des modèles in vitro et in vivo. La synthèse d’une chimiothèque renfermant des structures entièrement nouvelles et diversifiées a été développée. Les molécules ont été synthétisées, purifiées par chromatographie liquide et caractérisées par RMN 1H, 13C, point de fusion et par HPLC-MS. Par la suite, des essais biofonctionnels ont été réalisés sur différentes lignées cellulaires primaires et cancéreuses. La majorité de nos composés n’ont pas d’effet marqué sur la prolifération cellulaire et n’influencent pas la progression du cycle cellulaire, ce qui témoigne de leur innocuité potentielle. Le potentiel antiinflammatoire des molécules a ensuite été évalué sur des kératinocytes humains, où nous avons déterminé leur capacité à inhiber la production d’interleukine 6 (IL6), une cytokine étroitement liée à l’inflammation. Certains de nos composés inhibent à plus de 80% la production d’IL-6. Le mécanisme anti-inflammatoire que pourrait avoir nos composés a ensuite été étudié et une cible thérapeutique potentielle a ensuite été déterminée et évaluée. En plus d’UASs montrant une forte inhibition de l’expression d’IL-6 certaines inhibent l’activité de l’époxyde hydrolase soluble (sEH)à plus de 80% à 250 nM. Ce projet de maîtrise a également permis le développement de méthodes de Ce projet de maîtrise a également permis le développement de méthodes de synthèse des UASs et de leurs bioisostères à la fois simples, rapides et efficaces. Ces molécules montrent une activité anti-inflammatoire indiscutable dont les relations structure-activité et le mécanisme d’action anti-inflammatoire ont été étudiés. / Inflammatory and autoimmune diseases are among the most morbid and deadly treats to human health. The aims of our project are to synthesize, characterize and screen a chemolibrary of new aromatic substituted ureas (UASs) as well as some of their bioisosteres to identify “hit compounds” that are effective against inflammatory processes. Our hypothesis is that structural modifications of these ureas will improve their anti-inflammatory potential both in vitro and in vivo. The synthesis of a chemolibrary containing entirely new and diversified structures has been developed. The molecules have been synthesized, purified by flash chromatography and fully characterized by 1H, 13C NMR and HPLC-MS. Subsequently, their antiproliferative activity was examined on various normal and cancer cell lines. The anti-inflammatory potential of these molecules was evaluated by investigating their potential to inhibit IL-6 production using an ELISA assay. More than a hundred urea derivatives have been synthesized, the latter proposing completely new and diversified structures. Some of our compounds inhibit by more than 80% of IL-6 production in human keratinocytes. The majority of these compounds showed no marked antiproliferative effects on the cell lines tested so far, suggesting their potential innocuity. Moreover, all the synthesized compounds do not impact the cell-cycle progression. Structural analyzes predicted that the new compounds could inhibit an enzyme involved in inflammation namely the soluble epoxide hydrolase (sEH). Several UASs reduce sEH) activity by displaying more than 80% inhibition at the nanomolar level. Moreover, UAS-1025 has an IC50 of 3.6± 0.7 nM on the human sEH and UAS-1008 an IC50 of 6.9± 0.7 nM on the murine sEH. This research has led to the development of simple, fast and efficient synthetic methods to produce potent anti-inflammatory UASs and their bioisosteres. Several VI of these molecules exhibit significant anti-inflammatory and anti-psoriatic activities whose structure-activity relationships and mechanism of action are currently under study. / Texte principalement en français, comprend quelques extraits en anglais