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Azaspiracid-1, a novel marine toxin that contains 9 rings and 20 stereogenic centers, has drawn considerable attention from synthetic groups worldwide due to its structural complexity, which includes a unique trioxabisspiroketal fused to a tetrahydrofuran ring (ABCD rings), a piperidine-tetrahydrofuran spiroaminal system fused to a 2,9-dioxabicyclo[3.3.1]nonane system (FGHI rings), a connecting six-membered cyclic hemiketal bridge (E ring) and a ��,��-unsaturated terminal carboxylic acid side chain. Our efforts toward the total synthesis of azaspiracid-1 led to the completion of both C1-C26 northern and C27-C40 southern halves of azaspiracid-1. Herein, our improved and scalable synthetic studies toward the total synthesis of azaspiracid-1 is described. In particular, an improved and scalable synthesis of sulfone 3.6 with a key one-pot ketalization and methylation of ketone 3.22 to methylated hemiketal 3.24 is illustrated. A total 19 mmol of sulfone 3.6 has been prepared by this approach. An improved and scalable synthesis of aldehyde 3.7 utilizing allyl bromide 3.31 to couple with Evans auxiliary 3.33 has been developed. A total of 10 mmol of aldehyde 3.7 has been prepared by this approach. An improved synthesis toward the ABC ring fragment 3.52 with a high yield Julia coupling step is shown. Large scale improved syntheses of the linkage fragment 3.2, the aldehyde fragment 4.9 and the azide fragment 4.10 of the southern portion of (���)-azaspiracid-1 have been described. With an abundant material prepared by this scalable improved approach, we are confident that completing the total synthesis of (���)-azaspiracid-1 will occur in the near future. / Graduation date: 2013

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leurs modes d’action ne soient connus avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit le pharmacophore principal, indispensable pour toute activité antagoniste. Le 13 dem SPX est un composé qui appartient à la famille des toxines à imines cycliques. Sa structure complexe présente un cœur à imine cyclique original, un macrocycle possédant un motif bis-spiroacétal et un buténolide. Actuellement aucune synthèse totale de ce composé n’a été publiée. L’ensemble du travail présenté dans ce manuscrit a été consacré à des études pour synthétiser, d’une part, le cœur imine spirocyclique et d’autre part, à la préparation d’un intermédiaire avancé pour parvenir à la synthèse totale de ce composé.Dans un premier temps une étude méthodologique pour synthétiser des spiroimines simplifiées optiquement actives a été réalisée. Une approche originale et convergente à été développée reposant sur des réactions d’ADc asymétrique, d’isomérisation et de cycloaddition-[3+2] 1,3-dipolaire, à partir de substrats facilement accessibles.Dans un second temps nous avons exploré deux voies synthétiques pour parvenir à un intermédiaire avancé pour la synthèse du 13 SPX C. Pour ce faire, deux approches ont été envisagées. Seule la stratégie reposant sur des étapes d’addition-1,2 d’un nucléophile, suivie d’une cyclisation pour obtenir les composés spirocycliques puis hydrogénation par l’iridium(I) cationique a été abordée au cours de ces travaux. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small quantities by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains to be determined. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is the main pharmacophore, essential for the antagonist activity. 13-dem SPX C belongs to the cyclic imine toxin family. Its complex structure shows an original cyclic imine core, a macrocycle that bears bis spiroketal moiety and a butenolide. Currently, no total synthesis of this toxin has been achieved. This Ph.D. work has been focused on methodological studies to synthesize cyclic imine core of 13-dem SPX C and on the synthesis of a very functionalized compound to reach 13-dem SPX C.In the first part, a methodological work to synthesize simple optically active spiroimines was achieved. This original 3 steps sequence was based on asymmetric ADc reactions, isomerization and 1,3-dipolar [3+2]-cycloaddition from easily accessible cycloketones.In the second time we imagined two synthetic ways to reach a highly functionalized moiety of 13-dem SPX C. Only the way that relies on 1,2-addition of nucleophile followed by a cyclization to get spirocyclic patterns and an iridium(I) catalyzed hydrogenation of endo alkene was tested.