Objective: To determine the association between smoking and occupational exposures, and DNA methylation levels in the lung cancer-related genes, AHRR and F2RL3. Methods: CARTaGENE is the largest ongoing prospective cohort study in Quebec, Canada. Currently, a nested case-control study in CARTaGENE is examining the association between AHRR and F2RL3 gene methylation and lung cancer risk (200 cases; 400 controls). Using the methylation data measured from this nested case-control study, information on participants’ smoking behavior and longest-held occupation were obtained from questionnaires. Information on smoking status and, where applicable, the average number of cigarettes smoked, duration of smoking, and time since cessation, was parameterized into a cumulative smoking index (CSI, continuous). Occupational exposures were estimated using the Canadian Job Exposure Matrix. Eighteen agents present in the occupational environment that are also found in cigarette smoke were of interest. In DNA isolated from blood samples collected at baseline, methylation ratios of 40 CpG sites in the AHRR and F2RL3 genes were measured using the Sequenom Epityper. In each gene, average methylation levels across all CpG sites were calculated and parametrized as a continuous variable. Separate least squares regression models were used to estimate the associations between smoking and occupational exposures, and AHRR and F2RL3 methylation levels while adjusting for potential confounders identified using directed acyclic graphs. Results: In both genes, smoking was associated with lower average methylation levels after adjusting for confounding factors (AHRR: -0.014 per standard deviation increase in CSI, 95% CI: -0.019, -0.010; F2RL3: -0.019 per standard deviation increase in CSI, 95% CI: -0.025, -0.012). No association was found between the selected occupational exposures and average DNA methylation levels in the two genes. Conclusion: Our findings support the hypothesis that tobacco smoking is associated with DNA hypomethylation of the AHRR and F2RL3 genes. / Objectif: Déterminer l’association entre le tabagisme et les expositions professionnelles, et les niveaux de méthylation dans les gènes AHRR et F2RL3, deux gènes impliqués dans le cancer du poumon. Méthodes : CARTaGENE est la plus grande étude de cohorte prospective au Québec, Canada. Actuellement, une étude de cas-témoin nichée dans CARTaGENE examine l’association entre la méthylation des gènes AHRR et F2RL3 et le risque de cancer du poumon (200 cas; 400 témoins). En utilisant les données de méthylation mesurées à partir de cette étude de cas-témoin nichée, les informations à propos du comportement tabagique et de l’emploi avec la plus longue durée des participants ont été obtenues à partir de questionnaires. Les informations concernant le statut tabagique, le nombre moyen de cigarettes fumées, la durée du tabagisme et le temps depuis la cessation (quand applicable) ont été paramétrées sous la forme d’un index cumulatif de tabagisme (continu). Les expositions professionnelles ont été estimées à partir de la matrice canadienne de l’exposition professionnelle. Dix-huit agents présents dans les milieux professionnels et également présents dans la fumée de tabac ont été retenus. Les ratios de méthylation de 40 sites CpG dans les gènes AHRR et F2RL3 ont été mesurés avec le Sequenom Epityper. La moyenne des ratios de méthylation de tous les sites CpG a été calculée par gène et paramétrée comme une variable continue. Des modèles séparés de régression des moindres carrés ont été utilisés pour estimer les associations entre chacun des facteurs de risque et les niveaux de méthylation des gènes AHRR et F2RL3 tout en ajustant pour des variables confondantes identifiées à l’aide de graphes acycliques dirigés. Résultats : Le tabagisme est associé avec des niveaux moyens de méthylation plus faible dans chacun des gènes après ajustement pour les variables confondantes (AHRR : -0.014 par augmentation de l’écart-type de l’index cumulatif de tabagisme, 95% IC : -0.019, -0.010; F2RL3 : -0.019 par augmentation de l’écart-type de l’index cumulatif de tabagisme, 95% IC : -0.025, -0.012). Aucune association n’a été observée entre les expositions occupationnelles sélectionnéeset les niveaux de méthylation dans ces deux gènes. Conclusion : Nos observations indiquent que le tabagisme est associé avec une hypométhylation des gènes AHRR et F2RL3.