No description available.

The properties of (beta)-N-acetylhexosaminidase (HEX EC 3.2.1.30 and 3.2.1.53) in canine serum during endotoxin induced experimental shock were investigated. / In normal canine serum, HEX activity is very low and the enzyme exists in two major isoenzymic forms: a predominant acidic form (HEX A) and a basic form (HEX B). Both HEX A and HEX B as well as a third isoenzyme HEX A('1) are also present in canine tissues. Only HEX A and HEX B are present in the urine. / "Shocked" serum contains very high levels of total HEX activity with increased activity of both isoenzymes HEX A and HEX B, as well as the appearance of an additional isoenzyme (HEX A('1)). In shock, HEX A('1) accounted for over 28% of total serum HEX activity. HEX A was diminished while HEX B was significantly higher. / HEX A('1) differs in physical and enzymatic properties from HEX A and HEX B of normal serum. It is suggested that HEX A('1) is released from tissues during shock. / Methylprednisolone prevented in vitro the intracellular activation of HEX, and in vivo prevented the increase in serum HEX activity during shock.

Prostatic adenocarcinoma is virtually unique in its tendency to produce osteoblastic bone lesions. The hypothesis of the present thesis was that the basis of this osteogenic response to skeletal metastases of prostate cancer is mediated by the production of trophic factors from prostatic tissue. I have therefore examined the mitogenic activity of extracts of human prostatic tissue and of some known growth factors in isolated fetal rat osteoblasts, fetal fibroblasts, and osteoblast-derived rat osteosarcoma cells. The results demonstrate that material with characteristics of peptides can be extracted from prostatic tissue and appears distinct from a variety of known growth factors. Employing reverse-phase and gel permeation high performance liquid chromatography, I was able to obtain several homogeneous peaks of UV absorbance with an apparent selective growth factor activity for cells of the osteoblast phenotype. This novel selective mitogenic activity for osteoblast-like cells was not present in the extracts from all normal and malignant tissue tested other than prostate, and it was absent also from extracts of pre-pubertal prostate. These results demonstrate that the prostate gland contains selective mitogens for osteoblast-like cells, a characteristic which appears to be unique among known mitogens. These mitogens appear furthermore to be androgen dependent. The above data may explain the unique ability of metastatic prostatic cancer to produce blastic reaction in the skeleton. Furthermore the data suggest that products of the normal and abnormal prostate gland may play an important role in skeletal physiology and pathophysiology.

Health is defined as a state of complete physical, mental and social well-being, and not merely the absence of disease. Quality of life refers to a person's perception of well-being and life satisfaction. Chronic liver failure can have significant negative impact on a patient's cognitive abilities and can cause physical debilitation. Thus, it is not surprising that cirrhotic patients often have severe impairment in their quality of life (QOL). From the perspective of the health care system, patient's health-related quality of life (HRQL) is the more relevant construct. Success of liver transplantation (OLT) is often measured by length of survival, as opposed to patient perceptions of personal health. / The primary objective of this study is to identify which of the Short-Form Health Survey (SF-36), EuroQuol (EQ-5D) VAS, and General Health Questionnaire-30 (GHQ-30) is the most responsive for detecting HRQL change for patients pre- and post-liver transplantation. The secondary objective is to compare the relative efficiency of the HRQL measures to traditional liver biochemistry parameters.

Introduction. Endoscopic placement of stents is the preferred treatment for palliation of obstructive symptoms in non-operative candidates but significant differences in procedure and stent-related costs, patency of stents survival of patients exist. Aim. To determine the cost-effectiveness of two strategies using Polyethylene (PE) stents (PE with replacement on demand; PE with routine exchange every 3 months), as well as uncovered (U-SEMS) and covered self-expandable metal stent (C-SEMS) in the management of distal malignant biliary obstruction. Methods. A Markov model comparing four different initial approaches was designed: (1) PE stent with replacement on demand (PE-D); (2) PE stent changed every 3 months (PE-Q3); (3) U-SEMS or (4) C-SEMS. Probabilities and parameters for distribution were abstracted from randomized controlled trials and imputed to a 12-month time horizon. Effectiveness was calculated as number of occlusion-free months. Procedural and complication-related costs were obtained from the Canadian Institute for Health Information and a Provincial perspective was adopted. A probabilistic cost-effectiveness analysis using Monte Carlo simulations was utilized to obtain a posterior joint distribution for costs and effectiveness. Average and incremental net health benefits, probabilities of cost-effectiveness and value of information were determined across a range of willingness to pay (Rc) values. Results. PE-D has the lowest CE ratio, followed by C-SEMS at an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of $146.64$/month of stent patency. C-SEMS has the lowest CE ratio under the following scenarios: probability of survival at 12 months greater than 83%, ERCP costs higher than $1,282.90, cost C-SEMS less than $1,485.60 and cost ratio between ERCP and C-SEMS greater than 0.4. In the probabilistic analysis, PE-D is the strategy with the highest probability of cost-effectiveness for willingness to pay values lower than $150.60. How / Conclusion. Conditional to the willingness to pay and current Canadian costs, PE-D and C-SEMS are the strategies with the highest probabilities of cost-effectiveness. However, a significant level of uncertainly remains and wrong decisions will occur given the existent information. Acquisition of further knowledge to decrease the uncertainty level may be indicated if it costs less than the opportunity losses.

Aging, advanced cancer and cancer cachexia are distinct entities that share common signs and symptoms. With the increase in cancer patient survivorship, especially in the cohort of patients 65 years of age and over, there is a need to distinguish the commonalities and differences in markers of inflammation, body composition, functional performance, and the metabolic and nutritional profiles that characterize aging, advanced cancer and cancer cachexia. In characterizing elderly patients with advanced cancer, this thesis focuses on two areas: 1) validating the assessment tools that measure both body composition and physical strength, and 2) applying these tools to determine which of the above characteristics could be ascribed to physical aging, advanced cancer and/or cancer cachexia. A better understanding of these conditions can lead to more personalized cancer care and targeted treatment plans for improving quality of life in elderly cancer patients. / Le vieillissement, le cancer avancé et la cachexie d'origine cancéreuse sont des états qui partagent des symptômes communs. Puisque les personnes atteintes du cancer vivent plus longtemps, particulièrement celles âgées de 65 ans et plus, il est important de distinguer les différences visibles au niveau des marqueurs d'inflammation, de la composition corporelle, de la performance fonctionnelle et des profils métaboliques et nutritionnels qui caractérisent les trois états ci-haut mentionnés. En caractérisant les patients âgés atteints d'un cancer avancé, cette thèse se concentre sur deux sujets: 1) la validation des instruments de mesure de la composition corporelle et de la force musculaire; 2) l'application de ces instruments pour déterminer si les caractéristiques précédentes sont attribuées au vieillissement, au cancer avancé ou à la cachexie. Une meilleure connaissance de ces conditions peut amener à des soins personnalisés visant à améliorer la qualité de vie des patients âgés atteints du cancer.

Introduction: Cisplatin chemotherapy causes ototoxicity manifested as sensorineural hearing loss and/or tinnitus. Ototoxicity is induced via damage to the inner ear by reactive oxygen species. Dexamethasone reduces reactive species and has a well-documented history of transtympanic clinical use for various cochlear disorders. / Objectives: Determine the effect of transtympanic dexamethasone on cisplatin ototoxicity in a guinea pig animal model. / Material and Methods: Pre- and post-treatment Auditory Brainstem Responses (ABRs) were compared to measure threshold changes in 58 guinea pigs. The optimal ototoxic dose of cisplatin, the safety of dexamethasone and the effect of dexamethasone on cisplatin ototoxicity were examined. / Results: Cisplatin at a dose of 12 mg/kg induces significant hearing loss (p < 0.05) with minimal mortality. Transtympanic dexamethasone in cisplatin-treated guinea pigs showed signs of otoprotection particularly in the lower frequencies. / Conclusion: Transtympanic dexamethasone presents as a simple, safe and potentially effective treatment modality against cisplatin ototoxicity. / Introduction: La chimiotherapie au cisplatin cause une perte auditive ototoxique induite par dommages à l'oreille interne par des espèces réactives. La dexaméthasone réduit les espèces réactives et a déjà fait ses preuves dans des traitements trans-tympaniques (TT) de pathologies cochléaires. / Objectifs: Déterminer l'effet de la dexaméthasone TT sur l'ototoxicité du cisplatin chez le cobaye. / Matériel et méthodes: Les potentiels auditifs évoqués du tronc cérébral (PTE) ont été comparés chez 58 cobayes. La dose ototoxique optimale du cisplatin, la sécurité de la dexaméthasone et l'effet de la dexaméthasone sur l'ototoxicité du cisplatin ont été examinés. / Résultats: 12 mg/kg de cisplatin induit une perte auditive significative (p < 0.05) avec une mortalité minime. La dexaméthasone TT a montré des signes d'otoprotection chez les cobayes traités au cisplatin surtout dans les basses fréquences. / Conclusion: La dexaméthasone TT se présente comme une modalité de traitement simple, sécuritaire et potentiellement efficace contre l'ototoxicité produite par le cisplatin.

The progression of primary cancer to metastasis is the main cause of cancer-related death and represents a great clinical challenge since no effective therapies are currently available. Moreover, cellular and molecular mechanisms of metastasis formation remain only partially understood. The acquisition of cancer cell autonomous motile and invasive properties is a fundamental turning point in the progression of a solid tumor from benign to invasive state. This process is driven in part by dynamic assembly and disassembly of multiple focal adhesion (FA) proteins, which mediate cell-matrix attachments and serve as traction sites for cell locomotion. In this thesis work, we demonstrate that overexpression of ErbB2 tyrosine kinase receptor enhanced breast cancer cell migratory and invasive capacity via regulation of FA turnover. Inhibition of the Src-FAK signaling in ErbB2-positive cells by the anti-ErbB2 antibody Herceptin or following expression of RNA interference stabilize FA structures, leading to enhanced number and size of peripherally localized adhesions. Herceptin failed to regulate FA and cell invasion in cells lacking FAK or Src but gains this activity after restoration of these proteins. These results demonstrate a regulation of FA turnover by ErbB2 signaling via the Src-FAK pathway. FA proteins including FAK are coupled to cell cytoskeleton. Unlike the pro-invasive FAK, we identified the actin-binding protein, filamin A, which also regulates FA dynamics, acts as an anti-invasive protein in breast cancer cells. The expression of filamin A in human breast cancer tissues inversely correlates with breast cancer progression. In breast cancer cell lines and orthotopic breast cancer mice models, down regulation of filamin A stimulated cancer cell migration, invasion, and metastasis formation. Time-lapse microscopy and biochemical assays following filamin A silencing and rescue with wild type, or mutant filamin A protein resistant to calpain cleavage, revealed that filamin A regulates FA disassembly at the leading edge of motile cells. Moreover, filamin A downregulation enhanced calpain activity and stimulated the cleavage of FA proteins, including FAK; this mechanism can be rescued by restoration of wild type filamin A, expression of filamin 14-16 repeats containing a calpain targeting sequence, or by inhibition of ERK activation. These results document complex regulatory mechanisms of FA dynamics in invasive breast cancer cells, and open-up future directions for discovery of therapeutic approaches aimed at interfering with FA signaling to tackle invasive breast cancer. / La progression de cancer primaire du sein vers des formes métastatiques demeure la principale cause de décès parmi les patients atteint de cette maladie. Ceci représente un défi clinique majeur, étant donné l'absence actuelle de traitements efficaces. De plus, les mécanismes responsables de la formation de métastases ne sont que partiellement compris. L'acquisition de la motilité autonome des cellules cancéreuses et de leurs propriétés invasives représente un point tournant fondamental de la progression d'une tumeur solide du stade bénin au stade invasif. Ce processus est régi en partie par l'assemblage et le désassemblage dynamique de protéines d'adhésion focale (AF); ces dernières assurent les communications entre cellules cancéreuses et la matrice extracellulaire en plus de servir de sites de traction pour la locomotion cellulaire. Dans ce travail de thèse, nous avons démontrés que la surexpression du récepteur de tyrosine kinase ErbB2 augmente la capacité migratoire et le potentiel invasif des cellules cancéreuses du sein en partie due a la régulation de la dynamique de l'assemblage/désassemblage de protéines FA. L'inhibition de la voie de signalisation Src-FAK dans les cellules ErbB2-positives par un anticorps anti-ErbB2 (Herceptin), ou l'expression de l'ARN d'interférence stabilise les structures AF, ce qui conduit à une augmentation du nombre et de la taille des adhésions localisées en périphérie des cellules cancéreuses. L'Herceptin s'est avérée inefficace pour réguler l'AF et l'invasion cellulaire dans les cellules dépourvues de protéines FAK ou Src, mais acquière cette capacité suite à la restauration de ces protéines. Ces résultats démontrent une régulation de la dynamique des AF par le récepteur ErbB2 via la voie Src-FAK. Les protéines AF, incluant FAK, sont étroitement liées au cytosquelette cellulaire. Dans ce contexte, nous avons démontrés que contrairement à la FAK qui est pro-invasive, la protéine filamine A qui lie l'actine et régule aussi la dynamique AF, agit comme une protéine anti-invasive dans les cellules cancéreuses du sein. L'expression de la filamine A dans les tissus cancéreux humains du sein suit une corrélation inverse avec la progression du cancer du sein. Dans les lignes des cellulles cancéreuses et les modèles de cancer chez les souris, l'inhibition de la filamine A stimule la migration des cellules cancéreuses, leur invasion, ainsi que la formation de métastases. L'imagerie microscopique de cellules vivantes combiné avec des études biochimiques à la suite de l'inhibition de la filamine A ou la restauration du type sauvage, ainsi que l'expression de forme mutante de filamine A résistante au coupures la calpaïne, a révélé que la filamine A régule le désassemblage d'AF. De plus, l'inhibition de la filamine A potentialise l'activité calpaïne et stimule les coupures des protéines AF, incluant FAK ; ce mécanisme peut être restaure par l'expression de la filamine A de type sauvage, la filamine mutée contenant une séquence cible (aa 14-16) de calpaïne, ou par inhibition de l'activation ERK. Ces résultats documentent les mécanismes complexes de régulation de la dynamique de protéines d'AF dans les cellules cancéreuses invasives, et ouvrent des horizons pour la découverte future d'approches thérapeutiques visant à interférer avec le signalement de l'AF dans le cancer invasif du sein.

Mild cognitive impairment (MCI) represents a state of high risk for dementia but is heterogeneous in its course. To date, the trajectories reflecting distinct developmental courses of cognition among patients with MCI, and their association with readily available clinical information, have not been well defined. Study 1 sought to identify the developmental trajectory of groups with distinct cognitive change patterns among a cohort of MCI patients. Study 2 was conducted to identify individual items/subtests of the Mini-Mental State Examination (MMSE) and demographic variables at baseline that predicted the identified trajectories of cognitive change from Study 1. One hundred and eighty-seven MCI patients were evaluated serially with the MMSE for up to 3.5 years. Five trajectories were identified and labeled based on their baseline MMSE score and course: 29-stable (6.4%); 27-stable (53.9%); 25-slow-decline (23.8%); 24-slow-decline (11.6%); 25-rapid-decline (4.2%). In multivariate logistic regression analysis, a model was established to dissociate patients with stable vs. declining trajectories. An equation derived from this model that included age, delayed recall, constructional praxis, attention, and orientation to time and floor predicted future cognitive decline with good accuracy (79.9%) and specificity (86.4%), and moderate sensitivity (67.2%). The identification of varying trajectories of cognitive change and predictors of cognitive decline from easily obtained baseline clinical information can help target at-risk groups for early interventions aimed at delaying the onset of dementia. / Les déficits cognitifs légers représentent un risque élevé pour le développement de la démence, mais le parcours vers cet état est hétérogène. À ce jour, les trajectoires reflétant des parcours distincts de développement de la cognition chez les individus avec un déficit cognitif léger et leur association avec des informations cliniques facilement accessibles ne sont pas bien définies. La première étude visait à identifier la trajectoire développementale de groupes avec des parcours distincts de changements cognitifs parmi une cohorte de personnes ayant un déficit cognitif léger. La deuxième étude visait à identifier des items/sous-tests du Mini-Mental State Exam (MMSE) et des variables démographiques mesurées au point de départ et qui prédisaient les trajectoires de changements cognitifs identifiées à la première étude. 187 patients avec des déficits cognitifs légers ont été évalués à plusieurs reprises avec le MMSE sur une période de 3,5 années. Cinq trajectoires ont été identifiées et nommées sur la base de leur score au MMSE au point de départ et le parcours : 29-stable (6.4%); 27-stable (53.9%); 25-déclin lent (23.8%); 24- déclin lent (11.6%); 25- déclin rapide (4.2%). Avec la régression logistique, un modèle a été établi afin de distinguer les patients ayant une trajectoire stable de ceux ayant une trajectoire déclinante. Une équation dérivée à partir de ce modèle et qui incluait l'âge, le rappel différé, la praxis, l'attention, l'orientation dans le temps et l'étage prédisait le déclin cognitif avec une justesse (79.9%), sensibilité (67.2%) et spécificité (86.4%). L'identification des différentes trajectoires de changements cognitifs et des variables explicatives du déclin cognitif à partir des informations cliniques facilement accessibles peut aider à identifier les groupes de personnes qui ont un risque élevé afin qu'ils reçoivent des interventions rapides qui ont pour but de retarder l'apparition de la démence.

Background: Although there is value in the use of simulation for the acquisition of fundamental surgical skills through goal-directed practice in a safe environment, there is little evidence guiding educators on how to best implement simulation within surgical skills curricula. This thesis reviews the application of the expert-performance model in surgery and the role of simulation in surgical skills acquisition. The focus is on implementation of deliberate practice, highlighting the principles of proficiency-based training, part-task training and overtraining. In a randomized controlled trial, we investigated the impact of part-task training by examining whether practicing a basic laparoscopic simulator task (peg transfer, PT) facilitates learning of a more complex skill (intracorporeal suture, ICS). We examined overtraining by comparing ICS learning and PT retention in subjects that had standard PT training (passing proficiency) to subjects who overtrained on PT (expert proficiency). Methods: Surgically naïve subjects were randomized to one of three PT training groups: control, standard training, and overtraining. All participants then trained in ICS. The learning curves for ICS were analyzed by estimating the learning plateau and rate using nonlinear regression. Skill retention was assessed by retesting participants one month after training. Results: Part-task training: ICS learning plateau rose with increasing PT training and there was a trend toward higher initial ICS scores and faster learning rates with increasing PT training. Overtraining: At retention, there were no differences in PT scores. Overtrained participants saved time in learning ICS compared to controls, but PT overtraining took longer than the time saved on ICS training. Conclusion: In surgically naïve subjects, part-task training with peg transfer alone was associated with slight improvements in the learning curve for intracorporeal suturing. However, overtraining with peg transfer did not improve skill retention and peg training alone was not an efficient strategy for learning intracorporeal suturing. / Contexte: Bien qu'il y ait un intérêt à utiliser la simulation pour développer des aptitudes fondamentales en chirurgie, par la pratique ciblée réalisée dans un environnement sécuritaire, il n'y a toutefois que peu de consignes indiquant aux éducateurs comment intégrer adéquatement la simulation dans les programmes d'acquisition de compétences chirurgicales. Cette thèse analyse l'application du modèle de performance d'expert en chirurgie ainsi que le rôle de simulation dans l'acquisition de compétences chirurgicales. Ce document est centré sur la mise en place de la pratique délibérée en mettant l'accent sur les principes d'entrainement basé sur des compétences, l'entrainement à l'exécution de tâches partielles et le surentraînement. Dans une étude aléatoire contrôlée, nous avons étudié ces principes pour déterminer 1) si pratiquer une tâche psychomotrice de base (le transfert sur planche à chevilles, TPC) sur un simulateur FLS facilite l'acquisition de compétences plus complexes (la suture intracorporelle, SIC) et 2) nous avons comparé l'impact, sur la rétention de TPC et de l'apprentissage de SIC, de l'entrainement à un niveau d'expert et de l'entraînement à un niveau de passage. Méthodes: Des novices en chirurgie ont été aléatoirement distribués dans trois groupes d'entraînement : un groupe contrôle, un groupe d'entraînement standard et un groupe de surentraînement. Tous les participants se sont alors entraînés à réaliser des SIC. Les courbes d'apprentissage pour les SIC ont été analysées par régression non linéaire, pour estimer le plateau et les taux d'apprentissage. La rétention de compétences a été déterminée en réévaluant des participants un mois après l'entraînement. Résultats: Le plateau d'apprentissage des SIC a monté avec l'augmentation de l'entrainement au TPC. Aussi, il y a eu une tendance croissante des scores initiaux des SIC et les taux d'apprentissage ont été plus rapides avec l'augmentation de l'entraînement au TPC. Pour la rétention, il n'y a eu aucune différence entre les scores de TPC. De plus, quoique les participants surentraînés au TPC ont nécessité moins de temps pour l'entrainement des SIC comparativement au groupe de contrôle, le surentraînement au TPC a pris plus de temps que le temps qu'il n'en a gagné lors de l'entraînement aux SIC. Conclusion: Chez les novices en chirurgie, lorsque réalisé seul, l'entrainement au transfert sur planche à cheville, pour la réalisation de tâches partielles, a été associé à une faible élévation de la courbe d'apprentissage pour les sutures intracorporelles. Toutefois, le surentraînement au transfert sur planche à cheville n'a pas amélioré la rétention de compétence. Enfin, l'entrainement sur planche à cheville seul ne s'est avéré être une stratégie efficace pour apprendre à réaliser des sutures intracorporelles.