Schizophrene Psychosen sind schwerwiegende psychische Erkrankungen mit einer Prävalenz von etwa 1 %, die alle Facetten des Lebens Betroffener und ihrer Angehörigen beeinträchtigen können. Die Genese dieser Erkrankungen wird oft unter Verwendung des Vulnerabilitäts-Stress-Modells veranschaulicht. Hierbei entsteht durch genetische Faktoren eine Prädisposition und der Ausbruch der Krankheit kann durch verschiedene Umweltfaktoren getriggert beziehungsweise ausgelöst werden. Diese genetische Komponente wird heute mit 60 – 80 % beziffert. Die molekulargenetische Erforschung der psychischen Erkrankungen nahm in letzten Jahrzehnten rapide zu. Deren Ergebnisse helfen uns diese Erkrankungen zu verstehen, sie effektiver zu behandeln und potentiell auch Vorsorgemaßnahmen zu ergreifen. Ein Beispiel solcher prädisponierenden genetischen Faktoren ist das 22q11.2-Mikrodeletionssyndrom (22q11-MDS), dass das höchste bekannte Risiko für die Entstehung schizophrener Psychosen mit sich bringt. In unserer Studie untersuchten wir mit Hilfe quantitativer Real-Time-PCR genetisches Material von Patient*innen mit schizophrenen Psychosen auf Vorliegen einer 22q11.2-Mikrodeletion. Eine Klassifikation der Subtypen erfolgte nach ICD-10 sowie nach der „Aufteilung der endogenen Psychosen“ nach Karl Leonhard. Insgesamt wurden hierzu 1177 Patient*innen untersucht, bei sechs von ihnen konnte ein 22q11-MDS identifiziert werden. Das entspricht 0,51 % der Stichprobe. Somit konnten wir die unterschiedlich durch zahlreiche Kollegen angegebene erhöhte Prävalenz des 22q11-MDS bei Patienten mit schizophrenen Psychosen korrigieren. Da wir bis heute die derart größte Stichprobe untersuchten, gelang es uns die bisherigen Angaben zu präzisieren – laut unserer Daten ist die Prävalenz des 22q11-MDS bei Patient*innen mit schizophrenen Psychosen um das 10- bis 20-fache höher als die der Allgemeinbevölkerung. Dabei ergab sich ein um 10- bis 20-fach erhöhtes relatives Risiko für Entwicklung einer schizophrenen Psychose bei diesen Patient*innen. Wir konnten zudem eine Häufung des 22q11-MDS in Fällen mit einer affektvollen Paraphrenie feststellen. Vier Patient*innen mit einer solchen Diagnose wiesen eine 22q11.2-Mikrodeletion auf, was 2,7 % dieser Subgruppe der schizophrenen Psychosen entspricht. Somit konnten wir die Beobachtungen von Karl Leonhard bestätigen. Er konnte bei der affektvollen Paraphrenie eine hohe familiäre Häufung feststellen und von einer starken genetischen Komponente dieser Subgruppe ausging. Unter dem Aspekt der ICD-10-Klassifikation konnten wir hingegen keinen besonderen Phänotyp feststellen. Wir fanden die gleiche stark erhöhte Prävalenz des 22q11-MDS sowohl bei Patienten mit schizophrenen Psychosen als auch mit schizoaffektiven Störungen, beiden Hauptgruppen des Schizophreniespektrums. Daher können wir unseren zahlreichen Kollegen zustimmen, die das 22q11-MDS als das genetische Model der schizophrenen Psychosen ansehen. Theoretisch ist es denkbar, die Träger*innen der 22q11.2-Mikrodeletion bereits im frühen Alter zu identifizieren. Sie und ihre Angehörigen könnten auf diese Weise über die Erkrankungen aufgeklärt und bezüglich der möglichen negativen Umweltfaktoren und der diversen Trigger wie z.B. Drogen geschult werden. Solche Maßnahmen könnten vielen Betroffenen helfen, durch die Erkennung der eventuellen Prodromi sich einer rechts-zeitigen Therapie zu unterziehen. Das könnte einen prognostischen Vorteil für die Patient*innen bedeuten und ihnen eine höhere Lebensqualität bitten. / Schizophrenic psychoses are severe mental Illnesses with a prevalence of 1 % that can impair all facets of the lives of the patients and their families. The genesis of this group of diseases is often illustrated using the vulnerability-stress model. In this model, a predisposition result through genetic factors and the outbreak of the disease can be triggered or initiated by various environmental factors. The genetic component is currently estimated at 60 – 80 %. In recent decades the molecular-genetic research of mental illnesses has rapidly increased and help us to understand schizophrenic psychoses, to treat these more effectively and potentially take preventive strategies. One example of such predisposing genetic factors is the 22q11.2-Deletion Syndrome (22q11-DS), which carries the highest known risk for developing a schizophrenic psychosis. In our study we used quantitative real-time PCR to examine genetic material from patients with schizophrenic psychoses for the 22q11-DS. We used the classification according to ICD-10 and the “classification of endogenous psychoses” formulated by Karl Leonhard. In total we examined 1177 patients and identified a 22q11-DS in six of them. This corresponds to 0.51 % of the samples. This allowed us to correct varying prevalence of the 22q11-DS in patients with schizophrenic psychoses that had been reported. Using the largest sample of this design to date we were able to refine the previous information – according to our data the prevalence of 22q1-DS in patients with schizophrenic psychoses is 10 – 20 times higher than in the general population. This revealed a 10 – 20-fold increased relative risk for developing a schizophrenic psychosis. We also identify a clustering of 22q11-DS in patients with affect-laden paraphrenia – four patients, which corresponds to 2.7 % of this subgroup of schizophrenic psychoses. So, we can confirm the observation of Karl Leonhard, who identified a high familial clustering in affect-laden paraphrenia and suspected a strong genetic component in this subgroup. Considering the ICD-10 classification we could not identify any special phenotype. We found the same strongly increased prevalence of 22q11-MDS in patients with schizophrenic psychoses as well as schizoaffective disorders, both major groups of the schizophrenia spectrum. Therefore, we can agree with our numerous colleagues who consider 22q11-MDS to be the genetic model of schizophrenic psychoses. Theoretically, the carriers of the 22q11.2 microdeletion could be identified at an early age. In this way, they and their relatives could be informed about the disease and educated about the possible negative environmental factors and the various triggers such as drugs. Such measures could help many affected people to earlier undergo treatment by recognizing possible prodromes. This could mean a prognostic advantage for the patients and offer them a higher quality of life.

Vom Deletionssyndrom 22q11.2 Betroffene sind einem überdurchschnittlich hohen Risiko ausgesetzt im Entwicklungsverlauf psychisch zu erkranken. Häufige Störungsbilder sind unter anderem ADHS, Angsterkrankungen, affektive Störungen, Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis und Morbus Parkinson. Ziel der Studie war es, phänotypische Auffälligkeiten beim DS22q11 zu identifizieren, die dabei helfen könnten, Hochrisikogruppen innerhalb des Syndroms frühzeitig identifizieren zu können und in Form von Biomarkern messbar sind. Hierzu wurden die bereits in Forschung und teilweise auch in der Klinik etablierten Verfahren der transkraniellen Sonographie und der standardisierten Riechtestung eingesetzt. / Individuals affected with 22q11.2 Deletion Syndrome (22q11.2DS) are at an above average risk to develop neuropsychiatric disorders (such as attention-deficit/hyperactivity disorder, anxiety disorders, affective disorders, schizophrenia and Parkinson's disease). The aim of this study is to identify phenotypical characteristics in 22q11.2DS to help point out high-risk groups within the syndrome and then be measured as biomarkers. To achieve this, we performed transcranial sonography and olfactory testing which are known to be established clinical and research methods.

Einleitung. Personen mit Deletionssyndrom 22q11.2 (DS22q11) weisen eine hohe Prävalenz von Angststörungen auf. Ein Faktor, der in der Entstehung von Angststörungen diskutiert wird, ist eine veränderte Angstgeneralisierung. Es konnte gezeigt werden, dass Menschen mit bestimmten Angsterkrankungen eine stärkere Angstgeneralisierung aufweisen als gesunde Vergleichspersonen. Dies kann experimentell untersucht werden, indem die Übertragung einer konditionierten Angstreaktion auf andere Stimuli gemessen wird, welche dem konditioniertem Stimulus ähneln, aber nie zusammen mit dem unkonditioniertem Stimulus präsentiert wurden. Auf Grund der hohen Prävalenz von Angststörungen bei DS22q11 wurde in der vorliegenden Forschungsarbeit die Hypothese aufgestellt, dass Menschen mit DS22q11 eine ausgeprägtere Angstgeneralisierung aufweisen als gesunde Kontrollproband*innen. Menschen mit einer gesteigerten Trait-Angst neigen dazu Situationen eher als bedrohlich einzuschätzen. Eine erhöhte Trait-Angst geht wiederum mit einer stärkeren Angstgeneralisierung einher. Dieser Befund wurde auch bei Personen mit DS22q11 erwartet. Darauf aufbauend überprüft die hier vorgelegte Arbeit die Hypothese, dass die Trait-Angst bei Personen mit DS22q11 ebenso wie bei den Kontrollproband*innen positiv mit der Angstgeneralisierung korreliert. Methoden. Es wurden Proband*innen mit DS22q11 rekrutiert und mit gesunden Kontrollproband*innen nach Alter und Geschlecht gematcht. Für die Untersuchung der Angstgeneralisierung wurde auf ein bereits etabliertes Konditionierungs- und Generalisierungsparadigma zurückgegriffen, in dem weibliche Gesichter als Stimuli zum Einsatz kommen. Die Trait-Angst wurde mit dem State-Trait-Angstinventar erhoben. Ergebnisse. In der Gruppe der Kinder und Jugendlichen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Angstgeneralisierung zwischen den Proband*innen mit DS22q11 und den Kontrollproband*innen. Dies war ebenso bei den Erwachsenen der Fall, jedoch fanden sich hier Anhaltspunkte für eine mögliche stärkere Angstgeneralisierung seitens der Proband*innen mit DS22q11. In Bezug auf die Trait-Angst konnte bei den Kindern und Jugendlichen weder in der Gruppe mit DS22q11 noch in der Kontrollgruppe eine Korrelation mit der Angstgeneralisierung festgestellt werden. Bei den Erwachsenen hingegen korrelierte sowohl bei den Proband*innen mit DS22q11 als auch bei den Kontrollproband*innen die Trait-Angst positiv mit der Angstgeneralisierung. Des Weiteren erbrachte die Studie Hinweise darauf, dass die Eignung des verwendeten Paradigmas zur Konditionierung von Menschen mit DS22q11 limitiert ist. Diskussion. Die Beobachtung, dass in der vorliegenden Studie Kinder und Jugendliche mit DS22q11 keine stärkere Angstgeneralisierung als ihre gesunden Altersgenossen zeigten, lässt die Interpretation zu, dass der Angstgeneralisierung im Kindesalter keine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Angststörungen zukommt. Jedoch wurden bei den eingeschlossenen Personen mit DS22q11 vorrangig spezifische Phobien festgestellt, welche laut Studienlage eher nicht mit einer gesteigerten Angstgeneralisierung einhergehen. Die erwachsenen Personen mit DS22q11 wiesen in dieser Studie geringere Raten von Angsterkrankungen auf als in der Literatur beschrieben, wodurch fehlende signifikante Unterschiede in der Angstgeneralisierung gegenüber den Kontrollproband*innen erklärt werden könnten. Zudem wurden im Erwachsenenalter ausschließlich generalisierte Angststörungen festgestellt, bei welchen unklar ist, ob eine gesteigerte Angstgeneralisierung vorliegt. Schließlich könnten die Ergebnisse auch dafür sprechen, dass bei DS22q11 andere Pathomechanismen als die Übergeneralisierung von Angst bei der Entwicklung von Angststörungen im Vordergrund stehen. Überdies könnten mögliche Defizite in der Gesichtsverarbeitung bei Menschen mit DS22q11 die Ergebnisse beeinflusst haben und die Eignung des Paradigmas für diese Population in Frage stellen. Dass die Trait-Angst bei den Kindern und Jugendlichen nicht mit der Angstgeneralisierung korrelierte, könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Angstgeneralisierung in dieser Altersgruppe eventuell physiologischerweise schon so stark ist, dass eine erhöhte Trait-Angst diese nicht weiter steigern „kann“. Bei den Erwachsenen stimmt das Ergebnis, dass die Trait-Angst positiv mit der Angstgeneralisierung korrelierte, mit der überwiegenden Mehrheit der Literatur überein. Da sich die Gruppen diesbezüglich nicht signifikant voneinander unterschieden, kann davon ausgegangen werden, dass das Vorliegen von DS22q11 den Einfluss der Trait-Angst auf die Angstgeneralisierung nicht verändert. / Introduction. People with 22q11.2 deletion syndrome (DS22q11) have a high prevalence of anxiety disorders. One factor discussed in the development of anxiety disorders is an altered fear generalization. It has been shown that people with certain anxiety disorders exhibit greater fear generalization than healthy comparison subjects. This can be studied experimentally by measuring the transfer of a conditioned fear response to stimuli that are similar to the conditioned stimulus but have never been presented together with the unconditioned stimulus. Based on the high prevalence of anxiety disorders in DS22q11, it was hypothesized that individuals with DS22q11 would exhibit stronger fear generalization than healthy controls. People with high trait anxiety tend to assess situations as more threatening. Increased trait anxiety is in turn associated with stronger fear generalization. This finding was also expected in individuals with DS22q11. Based on this, the thesis presented here tests the hypothesis that trait anxiety correlates positively with fear generalization in both individuals with DS22q11 and control subjects. Methods. Individuals with DS22q11 were compared with age- and gender-matched healthy controls. For the study of fear generalization, an established conditioning and generalization paradigm with female faces as stimuli was used. Trait anxiety was assessed using the State-Trait Anxiety Inventory. Results. In the group of children and adolescents, there were no significant differences in fear generalization between the subjects with DS22q11 and control subjects. This was also the case for the adults, but there were signs for a possible stronger fear generalization in the group with DS22q11. With regard to trait anxiety, no correlation with fear generalization was found in children and adolescents in either the group with DS22q11 or the control group. In adults, however, trait anxiety correlated positively with fear generalization in both subjects with DS22q11 and control subjects. Furthermore, the study yielded evidence that the suitability of the paradigm for conditioning individuals with DS22q11 is limited. Discussion. The observation that in the present study children and adolescents with DS22q11 did not show stronger fear generalization than their healthy peers suggests that fear generalization may not play a pivotal role in the development of anxiety disorders during childhood. However, the subjects with DS22q11 were primarily found to have specific phobias, which tend not to be associated with enhanced fear generalization according to the literature. The adult subjects with DS22q11 showed lower rates of anxiety disorders in this study than described in the literature, which could explain the lack of significant differences in fear generalization compared to control subjects. In addition, only generalized anxiety disorders were found in the adult subjects, in which it is unclear whether heightened fear generalization is present. Finally, the results may also suggest that pathomechanisms other than overgeneralization of fear are decisive in the development of anxiety disorders in DS22q11. Moreover, possible deficits in face processing in individuals with DS22q11 may have influenced the results and call into question the suitability of the paradigm for this population. One reason why trait anxiety does not correlate with fear generalization in children and adolescents lies in the supposition that fear generalization in this age group may already be so strong physiologically that high trait anxiety “cannot” increase it further. In adults, the finding that trait anxiety correlates positively with fear generalization is consistent with the majority of the literature, and since the groups did not differ significantly in this regard, it can be assumed that the presence of DS22q11 does not alter the influence of trait anxiety on fear generalization.