Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-15T14:18:18Z No. of bitstreams: 1 nathaliamagalhaespaixao.pdf: 3549646 bytes, checksum: dfd913fd20520fb3cbfe42b45a3b6f5f (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T15:59:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 nathaliamagalhaespaixao.pdf: 3549646 bytes, checksum: dfd913fd20520fb3cbfe42b45a3b6f5f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T15:59:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 nathaliamagalhaespaixao.pdf: 3549646 bytes, checksum: dfd913fd20520fb3cbfe42b45a3b6f5f (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Câncer é um processo de crescimento e disseminação incontrolado de células e tem sido considerado como uma questão de saúde pública. Os compostos polinucleares de Platina (II) têm se mostrado muito promissores contra células cancerosas devido a interações mais rápidas e efetivas em comparação com os compostos mononucleares, como por exemplo, o complexo BBR3464. A partir disso, diversos estudos vêm sendo realizados com intuito de descrever os modos de interação de tais compostos. Este trabalho tem como objetivo fornecer um estudo teórico sistemático do complexo trinuclear de platina (II), AH78, através do uso de diferentes níveis de cálculo. Os compostos trinucleares de platina (II) estudados nesse trabalho não são capazes de formar ligações covalentes com o DNA, interagindo através da formação de grampos de fosfato, que são preferencialmente interações de hidrogênio e eletrostáticas. Dessa forma, este trabalho teve como motivação avaliar a interação dos complexos trinucleares de platina (II) não covalentes com o DNA por meio da formação de grampos de fosfato, analisadas através de modelos miméticos demonstrando presença de tais interações a partir de uma análise mais rápida e eficaz. Foram obtidas estruturas contendo uma fração de DNA que contém 6 pares de bases nitrogenadas e o complexo AH78, utilizando o método ONIOM, que comprovam a existência dos grampos de fosfato entre o complexo e o DNA. / Cancer is a process of uncontrolled growth and spread of cells and has now been considered a public health issue. Polynuclear Platinum (II) Complexes (PPCs) have shown very promising against cancer cells because of faster and more effective interactions compared to mononuclear compounds, such as the BBR3464 complex. From this, several studies have been carried out to describe the modes of interaction of such compounds. This work provides an extensive and systematic theoretical study of the platinum (II) trinuclear complex, AH78, using different base set functions for C, N and H atoms, including diffusive and polarization functions and different ECPs for platinum. The platinum (II) trinuclear compounds studied in this work are not able to form covalent bonds with DNA, interacting by the formation of phosphate bonds, which are preferably hydrogen type and electrostatic interactions. Thus, this work had the motivation to evaluate the interaction of non-covalent platinum (II) trinuclear complexes with DNA by means of the formation of phosphate clamps, analyzed using mimetic models, demonstrating that the presence of such interactions from a faster analysis is efficient. Structures containing a DNA fraction were obtained with six purine base pairs and AH78 complex using the ONIOM method, which demonstrate the existence of the phosphate clamps between the complex and the DNA.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-04T19:26:38Z No. of bitstreams: 1 lucasfagundesesteves.pdf: 10750065 bytes, checksum: 8871e6f0092a5a329a1cc8099f9a0382 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T13:33:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lucasfagundesesteves.pdf: 10750065 bytes, checksum: 8871e6f0092a5a329a1cc8099f9a0382 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T13:33:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucasfagundesesteves.pdf: 10750065 bytes, checksum: 8871e6f0092a5a329a1cc8099f9a0382 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Esta tese propõe uma investigação teórica do mecanismo de quebra hidrolítica de um modelo para diésteres de fosfato, o íon BDNPP [bis(2,4-dinitrofenil)fosfato], catalisada por um complexo dinuclear de cobre(II) (R1). Esse complexo metálico foi originalmente planejado para mimetizar a estrutura e as propriedades catalíticas do sítio ativo das catecóis oxidases (COs), revelando um caso interessante de promiscuidade catalítica em sistemas biomiméticos. As possibilidades de mecanismo foram cuidadosamente avaliadas através de cálculos de Teoria do Funcional da Densidade (DFT) em fase gás e em fase aquosa com cálculos no ponto dentro do modelo contínuo polarizável (PCM). Dois mecanismos principais foram encontrados. O Mecanismo 1 (Concertado) corresponde a uma reação do tipo SN2 que envolve o ataque da ponte µOH, situada entre os íons Cu(II), ao centro fosfórico da molécula de BDNPP, enquanto que o Mecanismo 2 (Associativo) ocorre através de sucessivas transferências de próton entre o átomo de oxigênio desta mesma ponte com o átomo de oxigênio terminal do grupo fosfato, passando pela formação de um intermediário pentacoordenado estável. O Mecanismo 1 envolve dois possíveis caminhos reacionais para a liberação do íon DNPP [(2,4-dinitrofenil)fosfato] gerado após a quebra hidrolítica. O primeiro caminho reacional (p1) envolve uma transferência de próton – que ocorre entre o átomo de oxigênio que compunha a ponte µ-OH e o átomo de oxigênio terminal do grupo fosfato – imediatamente após a quebra hidrolítica, seguido pela entrada de duas moléculas de água, sendo a etapa de transferência de próton determinante da velocidade. O segundo caminho reacional (p2) envolve a entrada de duas moléculas de água imediatamente após a quebra hidrolítica sem que haja a reação de transferência de próton, sendo a etapa de quebra hidrolítica a etapa determinante da velocidade. Dentre as propostas de mecanismo estudadas o caminho reacional p2 dentro do Mecanismo 1 corresponde ao mais provável, uma vez que possui a menor barreira de reação (ΔG‡ = 23,7 kcal mol-1, em solução aquosa). A constante de velocidade observada experimentalmente, Kobs, vale 1,7 × 10-5 s-1, indicando que o valor calculado teoricamente (K1 = 2.6 × 10-5 s-1) está em excelente acordo com o valor experimental. O efeito isotópico cinético (KIE) foi avaliado para o caminho reacional p2 dentro do Mecanismo 1 com o intuito de entender as alterações estruturais envolvidas na formação do TS1-i (Estado de transição para o Mecanismo 1), caracterizando perfeitamente o mecanismo descrito. O efeito explícito da inclusão de moléculas do solvente foi avaliado de maneira preliminar para apenas uma estrutura do ciclo catalítico para a quebra hidrolítica de ésteres de fosfato, através da utilização do método de Monte Carlo. Os resultados permitem uma análise detalhada da organização das moléculas de solvente ao redor do complexo, podendo servir de ponto de partida para uma análise mais elaborada dos mecanismos reacionais utilizando modelos explícitos para o solvente. O mecanismo de oxidação de catecóis – representado pelo substrato modelo, o 3,5-di-tercbutilcatecol (DTBC) – no sítio ativo do complexo R1 foi avaliado através de cálculos quanto-mecânicos. Embora não tenham sido obtidos resultados conclusivos acerca da cinética da reação, os aspectos estruturais das principais espécies envolvidas no ciclo catalítico foram analisados. / In this thesis the theoretical investigation of the hydrolytic cleavage mechanism of a phosphate diester, BDNPP [bis(2,4-dinitrophenyl)phosphate] in the active site of the dinuclear copper complex, labelled as R1, has been proposed. The metal complex was originally designed to mimic the active site structure as well the catalytic properties of catechol oxidase, revealing an interesting case of catalytic promiscuity in biomimetic systems. The mechanistic possibilities have been carefully evaluated through Density Functional Theory (DFT) calculations in gas phase and in aqueous solution using continuum solvation models with single point calculations within the Polarizable continuum model (PCM). Two reaction mechanisms have been proposed. The Mechanism 1 (Concerted) is a SN2 type mechanism which involves the direct attack of the µ-OH bridge between the two copper(II) ions towards the phosphorus center whereas, the Mechanism 2 (Associative) occurs through two successive proton transferences between the oxygen atom of the bridging hydroxo ligand and another oxygen atom of the phosphate model forming a stable pentacoordinate intermediate. There are two reactions paths for Mechanism 1 to release the DNPP (2,4-dinitrophenylphosphate) ion generated after the hydrolytic cleavage. The first reaction path (p1) involves a proton transfer immediately after the hydrolytic cleavage, being the proton transfer the rate-determining step, followed by the entry of two water molecules. The second reaction path (p2) comprises the entry of two water molecules just after the hydrolytic cleavage without any proton transfer, being the hydrolytic cleavage the rate limiting step. The most probable catalytic path occurs via Mechanism 1, following the second reaction path (p2) once it involves the lowest free energies activation barrier (ΔG‡ = 23.7 kcal mol-1, in aqueous solution). The experimental rate constant, Kobs is 1.7 × 10-5 s-1, indicating that the calculated value, (K1 = 2.6 × 10-5 s-1) is in a very good accordance with the experimental value. Kinetic Isotope Effect (KIE) analysis for the second reaction path (p2) within the Mechanism 1 has also been considered in order to understand the changes taking place in TS1-i (transition state of Mechanism 1) and perfectly characterize the mechanism here described. The solvent effect using explicit water molecules were evaluated in a preliminary fashion for one structure within the catalytic cycle of hydrolytic cleavage of phosphate ester, using the Monte Carlo method. The obtained results allows a detailed analysis of the water molecules organization around the complex, serving as a starting point for an more elaborated study of the reaction mechanisms by using explicit solvent models. The oxidation of catechols – represented herein by the model substrate, 3,5-di-tercbuthylcatechol (DTBC) – in the active site of the R1 complex were evaluated by using quantum-mechanical calculations. The results are not conclusive for the kinetic, but the structural aspects for the main species in the catalytic cycle were studied.