Cette thèse regroupe des contributions méthodologiques à l'analyse statistique des bases de données de pharmacovigilance. Les difficultés de modélisation de ces données résident dans le fait qu'elles produisent des matrices souvent creuses et de grandes dimensions. La première partie des travaux de cette thèse porte sur la classification croisée du tableau de contingence de pharmacovigilance à l’aide du modèle des blocs latents de Poisson normalisé. L'objectif de la classification est d'une part de fournir aux pharmacologues des zones intéressantes plus réduites à explorer de manière plus précise, et d'autre part de constituer une information a priori utilisable lors de l'analyse des données individuelles de pharmacovigilance. Dans ce cadre, nous détaillons une procédure d'estimation partiellement bayésienne des paramètres du modèle et des critères de sélection de modèles afin de choisir le modèle le plus adapté aux données étudiées. Les données étant de grandes dimensions, nous proposons également une procédure pour explorer de manière non exhaustive mais pertinente, l'espace des modèles en coclustering. Enfin, pour mesurer la performance des algorithmes, nous développons un indice de classification croisée calculable en pratique pour un nombre de classes élevé. Les développements de ces outils statistiques ne sont pas spécifiques à la pharmacovigilance et peuvent être utile à toute analyse en classification croisée. La seconde partie des travaux de cette thèse porte sur l'analyse statistique des données individuelles, plus nombreuses mais également plus riches en information. L'objectif est d'établir des classes d'individus selon leur profil médicamenteux et des sous-groupes d'effets et de médicaments possiblement en interaction, palliant ainsi le phénomène de coprescription et de masquage que peuvent présenter les méthodes existantes sur le tableau de contingence. De plus, l'interaction entre plusieurs effets indésirables y est prise en compte. Nous proposons alors le modèle des blocs latents multiple qui fournit une classification croisée simultanée des lignes et des colonnes de deux tableaux de données binaires en leur imposant le même classement en ligne. Nous discutons des hypothèses inhérentes à ce nouveau modèle et nous énonçons des conditions suffisantes de son identifiabilité. Ensuite, nous présentons une procédure d'estimation de ses paramètres et développons des critères de sélection de modèles associés. De plus, un modèle de simulation numérique des données individuelles de pharmacovigilance est proposé et permet de confronter les méthodes entre elles et d'étudier leurs limites. Enfin, la méthodologie proposée pour traiter les données individuelles de pharmacovigilance est explicitée et appliquée à un échantillon de la base française de pharmacovigilance entre 2002 et 2010. / This thesis gathers methodological contributions to the statistical analysis of large datasets in pharmacovigilance. The pharmacovigilance datasets produce sparse and large matrices and these two characteritics are the main statistical challenges for modelling them. The first part of the thesis is dedicated to the coclustering of the pharmacovigilance contingency table thanks to the normalized Poisson latent block model. The objective is on the one hand, to provide pharmacologists with some interesting and reduced areas to explore more precisely. On the other hand, this coclustering remains a useful background information for dealing with individual database. Within this framework, a parameter estimation procedure for this model is detailed and objective model selection criteria are developed to choose the best fit model. Datasets are so large that we propose a procedure to explore the model space in coclustering, in a non exhaustive way but a relevant one. Additionnally, to assess the performances of the methods, a convenient coclustering index is developed to compare partitions with high numbers of clusters. The developments of these statistical tools are not specific to pharmacovigilance and can be used for any coclustering issue. The second part of the thesis is devoted to the statistical analysis of the large individual data, which are more numerous but also provides even more valuable information. The aim is to produce individual clusters according their drug profiles and subgroups of drugs and adverse effects with possible links, which overcomes the coprescription and masking phenomenons, common contingency table issues in pharmacovigilance. Moreover, the interaction between several adverse effects is taken into account. For this purpose, we propose a new model, the multiple latent block model which enables to cocluster two binary tables by imposing the same row ranking. Assertions inherent to the model are discussed and sufficient identifiability conditions for the model are presented. Then a parameter estimation algorithm is studied and objective model selection criteria are developed. Moreover, a numeric simulation model of the individual data is proposed to compare existing methods and study its limits. Finally, the proposed methodology to deal with individual pharmacovigilance data is presented and applied to a sample of the French pharmacovigilance database between 2002 and 2010.

Le but de la classification est de partager des ensembles de données en sous-ensembles les plus homogènes possibles, c'est-à-dire que les membres d'une classe doivent plus se ressembler entre eux qu'aux membres des autres classes. Le problème se complique lorsque le statisticien souhaite définir des groupes à la fois sur les individus et sur les variables. Le modèle des blocs latents définit une loi pour chaque croisement de classe d'objets et de classe de variables, et les observations sont supposées indépendantes conditionnellement au choix de ces classes. Toutefois, il est impossible de factoriser la loi jointe des labels empêchant le calcul de la logvraisemblance et l'utilisation de l'algorithme EM. Plusieurs méthodes et critères existent pour retrouver ces partitions, certains fréquentistes, d'autres bayésiens, certains stochastiques, d'autres non. Dans cette thèse, nous avons d'abord proposé des conditions suffisantes pour obtenir l'identifiabilité. Dans un second temps, nous avons étudié deux algorithmes proposés pour contourner le problème de l'algorithme EM : VEM de Govaert et Nadif (2008) et SEM-Gibbs de Keribin, Celeux et Govaert (2010). En particulier, nous avons analysé la combinaison des deux et mis en évidence des raisons pour lesquelles les algorithmes dégénèrent (terme utilisé pour dire qu'ils renvoient des classes vides). En choisissant des lois a priori judicieuses, nous avons ensuite proposé une adaptation bayésienne permettant de limiter ce phénomène. Nous avons notamment utilisé un échantillonneur de Gibbs dont nous proposons un critère d'arrêt basé sur la statistique de Brooks-Gelman (1998). Nous avons également proposé une adaptation de l'algorithme Largest Gaps (Channarond et al. (2012)). En reprenant leurs démonstrations, nous avons démontré que les estimateurs des labels et des paramètres obtenus sont consistants lorsque le nombre de lignes et de colonnes tendent vers l'infini. De plus, nous avons proposé une méthode pour sélectionner le nombre de classes en ligne et en colonne dont l'estimation est également consistante à condition que le nombre de ligne et de colonne soit très grand. Pour estimer le nombre de classes, nous avons étudié le critère ICL (Integrated Completed Likelihood) dont nous avons proposé une forme exacte. Après avoir étudié l'approximation asymptotique, nous avons proposé un critère BIC (Bayesian Information Criterion) puis nous conjecturons que les deux critères sélectionnent les mêmes résultats et que ces estimations seraient consistantes ; conjecture appuyée par des résultats théoriques et empiriques. Enfin, nous avons comparé les différentes combinaisons et proposé une méthodologie pour faire une analyse croisée de données. / Classification aims at sharing data sets in homogeneous subsets; the observations in a class are more similar than the observations of other classes. The problem is compounded when the statistician wants to obtain a cross classification on the individuals and the variables. The latent block model uses a law for each crossing object class and class variables, and observations are assumed to be independent conditionally on the choice of these classes. However, factorizing the joint distribution of the labels is impossible, obstructing the calculation of the log-likelihood and the using of the EM algorithm. Several methods and criteria exist to find these partitions, some frequentist ones, some bayesian ones, some stochastic ones... In this thesis, we first proposed sufficient conditions to obtain the identifiability of the model. In a second step, we studied two proposed algorithms to counteract the problem of the EM algorithm: the VEM algorithm (Govaert and Nadif (2008)) and the SEM-Gibbs algorithm (Keribin, Celeux and Govaert (2010)). In particular, we analyzed the combination of both and highlighted why the algorithms degenerate (term used to say that it returns empty classes). By choosing priors wise, we then proposed a Bayesian adaptation to limit this phenomenon. In particular, we used a Gibbs sampler and we proposed a stopping criterion based on the statistics of Brooks-Gelman (1998). We also proposed an adaptation of the Largest Gaps algorithm (Channarond et al. (2012)). By taking their demonstrations, we have shown that the labels and parameters estimators obtained are consistent when the number of rows and columns tend to infinity. Furthermore, we proposed a method to select the number of classes in row and column, the estimation provided is also consistent when the number of row and column is very large. To estimate the number of classes, we studied the ICL criterion (Integrated Completed Likelihood) whose we proposed an exact shape. After studying the asymptotic approximation, we proposed a BIC criterion (Bayesian Information Criterion) and we conjecture that the two criteria select the same results and these estimates are consistent; conjecture supported by theoretical and empirical results. Finally, we compared the different combinations and proposed a methodology for co-clustering.

Avec l'essor des objets connectés pour fournir un suivi systématique, objectif et fiable aux sportifs et à leur entraineur, de plus en plus de paramètres sont collectés pour un même individu. Une alternative aux méthodes d'évaluation en laboratoire est l'utilisation de capteurs inertiels qui permettent de suivre la performance sans l'entraver, sans limite d'espace et sans procédure d'initialisation fastidieuse. Les données collectées par ces capteurs peuvent être vues comme des données fonctionnelles multivariées : se sont des entités quantitatives évoluant au cours du temps de façon simultanée pour un même individu statistique. Cette thèse a pour objectif de chercher des paramètres d'analyse de la locomotion du cheval athlète à l'aide d'un capteur positionné dans la selle. Cet objet connecté (centrale inertielle, IMU) pour le secteur équestre permet de collecter l'accélération et la vitesse angulaire au cours du temps, dans les trois directions de l'espace et selon une fréquence d'échantillonnage de 100 Hz. Une base de données a ainsi été constituée rassemblant 3221 foulées de galop, collectées en ligne droite et en courbe et issues de 58 chevaux de sauts d'obstacles de niveaux et d'âges variés. Nous avons restreint notre travail à la prédiction de trois paramètres : la vitesse par foulée, la longueur de foulée et la qualité de saut. Pour répondre aux deux premiers objectifs nous avons développé une méthode de clustering fonctionnelle multivariée permettant de diviser notre base de données en sous-groupes plus homogènes du point de vue des signaux collectés. Cette méthode permet de caractériser chaque groupe par son profil moyen, facilitant leur compréhension et leur interprétation. Mais, contre toute attente, ce modèle de clustering n'a pas permis d'améliorer les résultats de prédiction de vitesse, les SVM restant le modèle ayant le pourcentage d'erreur inférieur à 0.6 m/s le plus faible. Il en est de même pour la longueur de foulée où une précision de 20 cm est atteinte grâce aux Support Vector Machine (SVM). Ces résultats peuvent s'expliquer par le fait que notre base de données est composée uniquement de 58 chevaux, ce qui est un nombre d'individus très faible pour du clustering. Nous avons ensuite étendu cette méthode au co-clustering de courbes fonctionnelles multivariées afin de faciliter la fouille des données collectées pour un même cheval au cours du temps. Cette méthode pourrait permettre de détecter et prévenir d'éventuels troubles locomoteurs, principale source d'arrêt du cheval de saut d'obstacle. Pour finir, nous avons investigué les liens entre qualité du saut et les signaux collectés par l'IMU. Nos premiers résultats montrent que les signaux collectés par la selle seuls ne suffisent pas à différencier finement la qualité du saut d'obstacle. Un apport d'information supplémentaire sera nécessaire, à l'aide d'autres capteurs complémentaires par exemple ou encore en étoffant la base de données de façon à avoir un panel de chevaux et de profils de sauts plus variés / With the growth of smart devices market to provide athletes and trainers a systematic, objective and reliable follow-up, more and more parameters are monitored for a same individual. An alternative to laboratory evaluation methods is the use of inertial sensors which allow following the performance without hindering it, without space limits and without tedious initialization procedures. Data collected by those sensors can be classified as multivariate functional data: some quantitative entities evolving along time and collected simultaneously for a same individual. The aim of this thesis is to find parameters for analysing the athlete horse locomotion thanks to a sensor put in the saddle. This connected device (inertial sensor, IMU) for equestrian sports allows the collection of acceleration and angular velocity along time in the three space directions and with a sampling frequency of 100 Hz. The database used for model development is made of 3221 canter strides from 58 ridden jumping horses of different age and level of competition. Two different protocols are used to collect data: one for straight path and one for curved path. We restricted our work to the prediction of three parameters: the speed per stride, the stride length and the jump quality. To meet the first to objectives, we developed a multivariate functional clustering method that allow the division of the database into smaller more homogeneous sub-groups from the collected signals point of view. This method allows the characterization of each group by it average profile, which ease the data understanding and interpretation. But surprisingly, this clustering model did not improve the results of speed prediction, Support Vector Machine (SVM) is the model with the lowest percentage of error above 0.6 m/s. The same applied for the stride length where an accuracy of 20 cm is reached thanks to SVM model. Those results can be explained by the fact that our database is build from 58 horses only, which is a quite low number of individuals for a clustering method. Then we extend this method to the co-clustering of multivariate functional data in order to ease the datamining of horses’ follow-up databases. This method might allow the detection and prevention of locomotor disturbances, main source of interruption of jumping horses. Lastly, we looked for correlation between jumping quality and signals collected by the IMU. First results show that signals collected by the saddle alone are not sufficient to differentiate finely the jumping quality. Additional information will be needed, for example using complementary sensors or by expanding the database to have a more diverse range of horses and jump profiles