Ces travaux de thèse ont porté sur l'utilisation d'un nouveau vecteur particulaire lipidique (LNCs) destiné à la voie orale. Ce système devrait permettre d'encapsuler une molécule anticancéreuse et améliorer sa biodisponibilité. Notre premier axe de recherche a été d'étudier les propriétés in vitro des LNCs encapsulant du paclitaxel en vue d'une administration par voie orale. La stabilité in vitro dans les milieux gastro-intestinaux simulés a été démontrée. De plus, les études de transport à travers l'épithélium intestinal (modèle cellulaire Caco-2) ont montré que les LNCs permettaient d'augmenter le transport du paclitaxel grâce à un mécanisme d'endocytose actif clathrine- et cavéole-dépendant situé dans le microenvironnement de la P-gp. Nous avons aussi mis en évidence les interactions entre l'endocytose des nanocapsules et l'activité de la P-gp. Notre second axe de recherche a porté sur l'application des LNCs pour encapsuler un nouvel anticancéreux : le Sn38 qui est le métabolite actif de l'irinotécan. Une formulation modifiée de nanocapsules lipidiques a été obtenue en utilisant un co-tensioactif et une huile hydrophile en plus des excipients standards. Les propriétés physico-chimiques et la stabilité, l'absorption epithéliale et la toxicité in vitro de cette formulation ont ensuite été vérifiées. Enfin, une activité antitumorale de courte durée après administration orale chez la souris a été observée. Ce travail fait donc la preuve de concept de l'absorption d'anticancéreux après administration par voie orale à l'aide de vecteurs colloïdaux. Néanmoins, certaines optimisations restent encore à réaliser pour prévoir une application clinique.

L’[alpha]-casozépine, décapeptide issu de l’hydrolysat trypsique de la caséine [alpha]s1, possède in vitro une affinité pour le site benzodiazépine des récepteurs GABAA centraux (Lecouvey et al., 1997 ; Miclo et al., 2001). Des résultats attestent du potentiel anxiolytique de ce décapeptide seul ou au sein de son hydrolysat, in vivo, en administration intrapéritonéale et per os chez le rat Wistar (Guesdon et al., 2006 ; Miclo et al., 2001 ; Violle et al., 2007) et chez l’Homme en administration orale (Kim et al., 2007 ; Messaoudi et al., 2005). Pour déterminer la sensibilité de l’[alpha]-casozépine à différentes attaques protéolytiques, des cinétiques d’hydrolyses gastriques, pancréatiques et intestinales, ont été réalisées in vitro avec les enzymes et systèmes enzymatiques suivants ; pepsine, trypsine, [alpha]-chymotrypsine, CorolasePP®, vésicules membranaires de bordure en brosse d’entérocytes de rats et épithélium entérocytaire reconstitué par les cellules de la lignée Caco-2. Pour chacune des conditions d’hydrolyses étudiées, l’ensemble des fragments peptidiques libérés ont été séparés par chromatographie liquide haute performance en phase inversée et caractérisés par spectrométrie de masse. Ces analyses mettent en évidence la résistance partielle de l’[alpha]-casozépine à certaines enzymes et systèmes enzymatiques. L’hydrolyse pepsique de l’[alpha]-casozépine libère notamment deux fragments : 91YLGYLEQ97 et 91YLGYL95, nommés F97 et F95 qui s’avèrent être plus résistants que [alpha]-casozépine à certaines enzymes employées. Ainsi pour permettre une meilleure compréhension de la relation entre la structure de l’[alpha]-casozépine et la fonction benzodiazépine mimétique obtenu in vivo, ces peptides tronqués dans leur partie carboxy-terminale ont été testés in vivo chez le rat Wistar en injection intrapéritonéale. Ils s’avèrent être également détenteurs d’activité anxiolytique. Cependant aucun transfert de l’[alpha]-casozépine et des fragments F97 et F95 n’a pu être observé au travers de l’épithélium entérocytaire reconstitué par le modèle cellulaire de la lignée Caco-2 et ce malgré les différentes conditions de cultures et d’analyses testées / [alpha]-Casozepine, a tryptic decapeptide from bovine [alpha]s1-casein, have in vitro an affinity for the benzodiazepine site of the central receptor GABAA (Lecouvey et al., 1997; Miclo et al., 2001). Some results display the anxiolytic potential of this peptide alone or within its hydrolysat, in vivo, in intra peritoneal administration and per os in Wistar rats (Guesdon et al., 2006; Miclo et al., 2001; Violle et al., 2007) and in human in oral administration (Kim et al., 2007; Messaoudi et al., 2005). To determine the sensitivity of [alpha]-casozepine in various proteolytic attacks, kinetics of gastric, pancreatic and intestinal hydrolyses, were realized in vitro with enzymes and following enzymatic systems; pepsin, trypsin, [alpha]-chymotrypsin, CorolasePPTm, brush border membranar vesicles rats enterocytes and enterocytes epithelium reconstituted by the Caco-2 cell line. For each of the conditions of studied hydrolysis, all the peptides fragments released were separated by liquid chromatography high-performance in inverted phase and characterized by mass spectrometry. These analyses underline the partial resistance of [alpha]-casozepine in some enzymes and enzymatic systems. [alpha]-Casozepine pepsic hydrolysis release in particular two peptide fragments: 91YLGYLEQ97 and 91YLGYL95, named F97 and F95 who turn out to be more resistant than [alpha]-casozepine in some used enzymes. So to allow a better understanding of the relation between structure of [alpha]-casozepine and the benzodiazepine mimetic function obtained in vivo, these peptides truncated in their carboxy-terminal party were tested in vivo with Wistar rat in intra peritoneal injection. They turn out to be also holders of anxiolytic activity. However no transfer of [alpha]-casozepine and fragments F97 and F95 was observed through the enterocyte epithelium reconstituted by the cellular model Caco-2 and this in spite of the various conditions of cultures and tested analyses