Lorsqu'on étudie la démence à partir de données de cohorte, les sujets sont suivis par intermittence ce qui donne lieu à des temps d'apparition de la démence censurés par intervalle et ont un risque important de décès, d'où un nombre non négligeable de sujets qui décèdent sans avoir été diagnostiqués déments. Le modèle adapté à l'étude de la démence dans ce contexte est un modèle illness-death dans lequel les sujets initialement non malades peuvent transiter vers l'état décédé directement ou en passant par l'état malade. La vraisemblance du modèle permet en particulier de tenir compte du fait que les sujets décédés sans diagnostic de démence ont pu passer par deux chemins différents entre leur dernière visite et leur décès. Elle ne se factorise pas comme dans le cas où les différents temps de transition sont connus exactement ; tous les paramètres sont donc estimés conjointement. Or, une pratique courante lorsqu'on s'intéresse aux facteurs de risque de démence consiste à considérer uniquement la transition de l'état non malade à l'état malade. Afin de pouvoir appliquer les techniques d'analyse de survie classiques, les sujets décédés sans diagnostic de démence sont artificiellement censurés à droite à leur dernière visite. La première partie de cette thèse permet de montrer que cette approche, contrairement à l'approche illness-death, peut induire des biais dans l'estimation des effets des facteurs de risque. Le fait de modéliser le décès en plus de la démence permet aussi d'exprimer des quantités directement liées au décès comme des espérances de vie ou le risque absolu de démence au cours de la vie entière. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous efforçons de dégager toutes les quantités pertinentes d'un point de vue épidémiologique qui peuvent être exprimées dans un contexte illness-death. Elles peuvent être estimées en plus des différentes intensités de transition et des effets des facteurs de risque à l'aide du paquet R SmoothHazard, développé au cours de cette thèse. Enfin, la dernière partie de cette thèse consiste à prendre en compte l'hétérogénéité de nos données. Nous introduisons des effets aléatoires sur les trois transitions du modèle illness-death afin de prendre en compte des facteurs de risque partagés par les sujets appartenant à un même groupe. / In dementia research, difficulties arise when studying cohort data. Time-to-disease onset is interval censored because the diagnosis is made at intermittent follow-up visits. As a result, disease status at death is unknown for subjects who are disease-free at the last visit before death. The illness-death model allows initially disease-free subjects to first become ill and then die, or die directly. Those two possible trajectories of the subjects who died without dementia diagnosis can be taken into account into the likelihood. Unlike the case where transition times are exactly observed, the latter do not factorizes and parameters of the three transitions have to be estimated jointly. However, when studying risk factors of dementia, a common approach consists in artificially ending follow-up of subjects who died without dementia diagnosis by considering them as right censored at the last time they were seen without disease. The first part of the present work shows that this approach (unlike the illness-death modeling approach) can lead to biases when estimating risk factor effects of dementia. Modeling death in addition to disease also allows to consider quantities which are closely related with risk of death, like lifetime risk of disease or life expectancies. In the second part of this work, we detail all the quantities which are of epidemiological interest in an illness-death model. They can be estimated, in addition to the transition intensities and the effects or risk factors, using the R package SmoothHazard which has been implemented during this thesis. Finally, in the last part of this work, we consider shared frailty regression models for the three transitions of the illness-death model.

De nos jours, la Santé Publique porte de plus en plus d’intérêts aux maladies chroniques neuro-dégénératives liées au vieillissement telles que la démence ou la maladie de Parkinson. Ces pathologies ne peuvent ni être évitées ni guéries et occasionnent une détérioration progressive de la santé des malades requérant donc des soins spécifiques. Le contexte démographique actuel laisse entrevoir un vieillissement de la population et un allongement de l’espérance de vie continus, ce qui aura pour conséquence majeure d’aggraver le fardeau économique, social et démographique de ces maladies dans les années à venir. C’est pourquoi, dans l’optique d’anticiper les problèmes à venir, il est important de développer des modèles statistiques permettant de faire des projections et d’évaluer le fardeau futur de ces maladies via divers indicateurs de santé. De plus, il est intéressant de pouvoir donner des projections,en fonction de scénarios potentiels, qui pourraient être mis en place (e.g. un nouveau traitement), afin d’évaluer l’impact qu’aurait une telle intervention de Santé Publique, mais aussi de prendre en compte une variation de l’incidence due, par exemple, à des changements de comportement. Une approche utilisant le modèle illness-death sous une hypothèse Markovienne a été proposée par Joly et al. 2013 pour répondre à cet objectif. Cette approche est particulièrement adaptée dans ce contexte, car elle permet, notamment, de prendre en compte le risque compétitif qui existe entre devenir malade ou décéder (pour un individu non-malade). L’utilisation de ce modèle pour faire des projections a l’avantage, d’une part, de faire intervenir des projections démographiques nationales pour mieux capter l’évolution de la mortalité au cours du temps, et d’autre part, de proposer une modélisation adaptée de la mortalité (en distinguant la mortalité des malades, des non-malades et générale). C’est sur la base de ce modèle que découle tout le travail de cette thèse. Dans une première partie, les hypothèses du modèle existant ont été améliorées ou modifiées dans le but de considérer l’évolution de l’incidence de la maladie au cours du temps,puis de passer d’un modèle Markovien à un modèle semi-Markovien afin de modéliser la mortalité des malades en fonction de la durée passée avec la maladie. Dans une deuxième partie, la méthode initiale, permettant de considérer l’impact d’une intervention mais avec des hypothèses restrictives, a été développée et généralisée pour prendre en compte des interventions plus flexibles. Puis, les expressions mathématiques/statistiques d’indicateurs de santé pertinents ont été développées dans ce contexte dans le but d’avoir un panel de projections permettant une meilleure évaluation du fardeau futur de la maladie. L’application principale de ce travail a porté sur des projections concernant la démence. Cependant, en appliquant ces modèles à la maladie de Parkinson, nous avons proposé des méthodes permettant d’adapter notre approche à d’autres types de données. / Nowadays, Public Health is more and more interested in the neuro-degenerative chronic diseases related to the ageing such as Dementia or Parkinson’s disease. These pathologies cannot be prevented or cured and cause a progressive deterioration of health, requiring specific cares. The current demographic situation suggests a continuous ageing of the population and a rise of the life expectancy. As consequence of this, the economic, social and demographic burden related to these diseases will worsen in years to come. That is why, developing statistical models, which allow to make projections and to estimate the future burden of chronic diseases via several health indicators, is becoming of paramount importance. Furthermore, it would be interesting to give projections, according to hypothetical scenarios, which could be set up (e.g. a new treatment), to estimate the impact of such Public health intervention, but also to take into account modifications in disease incidence due, for example, to behavior changes. To attend this objective, an approach was proposed by Joly et al. 2013, using the illness-death model under Markovian hypothesis. Such approach has shown to be particularly adapted in this context, since it allows to consider the competive risk existing between the risk of death and the risk to develop the disease (for anon-diseased subject). On one hand, projections made by using this model take advantage of including national demographic projections to better consider the mortality trends over time. Moreover, the approach proposes to carefully model mortality, distinguishing overall mortality, non-diseased and diseased mortality trends. All the work of this thesis have been developed based on this model. In a first part, the hypotheses of the existing model are improved or modified in order to both :consider the evolution of disease incidence over time ; pass from a Markov to a semi-Markov hypothesis, which allows to model the mortality among diseased subjects depending on the time spent with the disease. In a second part, the initial method, allowing to take into account the impact of an intervention, but with many restrictive assumptions, is developed and generalized for more flexible interventions. Then, the mathematical/statistical expressions of relevant health indicators are developed in this context to have a panel of projections giving a better assessment of the future disease burden. The main application of this work concerns projections of Dementia. However, by applying these models to Parkinson’s disease, we propose methods which allows to adapt our approach to other types of data.