Cette thèse est consacrée au développement de modèles mathématiques de l'hématopoïèse et de maladies du sang. Elle traite du développement de modèles hybrides discrets continus et de leurs applications à la production de cellules sanguines (l'hématopoïèse) et de maladies sanguines telles que le lymphome et le myélome. La première partie de ce travail est consacrée à la formation de cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Nous allons principalement étudier la production des globules rouges, les érythrocytes. Chez les mammifères, l'érythropoïèse se produit dans des structures particulières, les îlots érythroblastiques. Leur fonctionnement est régi par de complexes régulations intra et extracellulaire mettant en jeux différents types de cellules, d'hormones et de facteurs de croissance. Les résultats ainsi obtenus sont comparés avec des données expérimentales biologiques ou médicales chez l'humain et la souris. Le propos de la deuxième partie de cette thèse est de modéliser deux maladies du sang, le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) et le myélome multiple (MM), ainsi que leur traitement. Le T-LBL se développe dans le thymus et affecte la production des cellules du système immunitaire. Dans le MM, les cellules malignes envahissent la moelle osseuse et détruisent les îlots érythroblastiques empêchant l'érythropoïèse. Nous développons des modèles multi-échelles de ces maladies prenant en compte la régulation intracellulaire, le niveau cellulaire et la régulation extracellulaire. La réponse au traitement dépend des caractéristiques propres à chaque patient. Plusieurs scénarios de traitements efficaces, de rechutes et une résistance au traitement sont considérés. La dernière partie porte sur un modèle d'équation de réaction diffusion qui peut être utilisé pour décrire l'évolution darwinienne des cellules cancéreuses. L'existence de “pulse solutions”, pouvant décrire localement les populations de cellules et leurs évolutions, est prouvée / The thesis is devoted to mathematical modeling of hematopoiesis and blood diseases. It is based on the development of hybrid discrete continuous models and to their applications to investigate production of blood cell (hematopoiesis) and blood diseases such as lymphoma and myeloma. The first part of the thesis concerns production of blood cells in the bone marrow. We will mainly study production of red blood cells, erythropoiesis. In mammals erythropoiesis occurs in special structures, erythroblastic islands. Their functioning is determined by complex intracellular and extracellular regulations which include various cell types, hormones and growth factors. The results of modeling are compared with biological and medical data for humans and mice. The purpose of the second part of the thesis is to model some blood diseases, T cell Lymphoblastic lymphoma (T-LBL) and multiple myeloma (MM) and their treatment. TLBL develops in the thymus and it affects the immune system. In MM malignant cells invade the bone marrow and destroy erythroblastic islands preventing normal functioning of erythropoiesis. We developed multi-scale models of these diseases in order to take into account intracellular molecular regulation, cellular level and extracellular regulation. The response to treatment depends on the individual characteristics of the patients. Various scenarios are considered including successful treatment, relapse and development of the resistance to treatment. The last part of the thesis is devoted to a reaction-diffusion model which can be used to describe Darwinian evolution of cancer cells. Existence of pulse solutions, which can describe localized cell populations and their evolution, is proved

La thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodes de modélisations mathématiques en biologie et en médecine, du type "off-lattice" modèles hybrides discret-continus, et de leurs applications à l'hématopoïèse et aux maladies sanguines telles la leucémie et l'anémie. Dans cette approche, les cellules biologiques sont considérées comme des objets discrets alors que les réseaux intracellulaire et extracellulaire sont décrits avec des modèles continus régis par des équations aux dérivées partielles et des équations différentielles ordinaires. Les cellules interagissent mécaniquement et biochimiquement entre elles et avec le milieu environnant. Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou se différencier. Le comportement des cellules est déterminé par le réseau de régulation intracellulaire et influencé par le contrôle local des cellules voisines ou par la régulation globale d'autres organes. Dans la première partie de la thèse, les modèles hybrides du type "off-lattice" dynamiques sont introduits. Des exemples de modèles, spécifiques aux processus biologiques, qui décrivent au sein de chaque cellule la concurrence entre la prolifération et l'apoptose, la prolifération et la différenciation et entre le cycle cellulaire et de l'état de repos sont étudiés. L'émergence des structures biologiques est étudiée avec les modèles hybrides. L'application à la modélisation des filamente de bactéries est illustrée. Dans le chapitre suivant, les modèle hybrides sont appliqués afin de modéliser l'érythropoïèse ou production de globules rouges dans la moelle osseuse. Le modèle inclut des cellules sanguines immatures appelées progéniteurs érythroïdes, qui peuvent s'auto-renouveler, se différencier ou mourir par apoptose, des cellules plus matures appelées les réticulocytes, qui influent les progéniteurs érythroïdes par le facteur de croissance Fas-ligand, et des macrophages, qui sont présents dans les îlots érythroblastiques in vivo. Les régulations intracellulaire et extracellulaire par les protéines et les facteurs de croissance sont précisées et les rétrocontrôles par les hormones érythropoïétine et glucocorticoïdes sont pris en compte. Le rôle des macrophages pour stabiliser les îlots érythroblastiques est montré. La comparaison des résultats de modélisation avec les expériences sur l'anémie chez les souris est effectuée. Le quatrième chapitre est consacré à la modélisation et au traitement de la leucémie. L'érythroleucémie, un sous-type de leucémie myéloblastique aigüe (LAM), se développe à cause de la différenciation insuffisante des progéniteurs érythroïdes et de leur auto-renouvellement excessif. Un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamic" du traitement de la leucémie par AraC et un modèle de traitement chronothérapeutique de la leucémie sont examinés. La comparaison avec les données cliniques sur le nombre de blast dans le sang est effectuée. Le dernier chapitre traite du passage d'un modèle hybride à un modèle continu dans le cas 1D. Un théorème de convergence est prouvé. Les simulations numériques confirment un bon accord entre ces deux approches.

La thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodes de modélisations mathématiques en biologie et en médecine, du type “off-lattice" modèles hybrides discret-continus, et de leurs applications à l’hématopoïèse et aux maladies sanguines telles la leucémie et l’anémie. Dans cette approche, les cellules biologiques sont considérées comme des objets discrets alors que les réseaux intracellulaire et extracellulaire sont décrits avec des modèles continus régis par des équations aux dérivées partielles et des équations différentielles ordinaires. Les cellules interagissent mécaniquement et biochimiquement entre elles et avec le milieu environnant. Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou se différencier. Le comportement des cellules est déterminé par le réseau de régulation intracellulaire et influencé par le contrôle local des cellules voisines ou par la régulation globale d’autres organes. Dans la première partie de la thèse, les modèles hybrides du type “off-lattice" dynamiques sont introduits. Des exemples de modèles, spécifiques aux processus biologiques, qui décrivent au sein de chaque cellule la concurrence entre la prolifération et l’apoptose, la prolifération et la différenciation et entre le cycle cellulaire et de l’état de repos sont étudiés. L’émergence des structures biologiques est étudiée avec les modèles hybrides. L’application à la modélisation des filamente de bactéries est illustrée. Dans le chapitre suivant, les modèle hybrides sont appliqués afin de modéliser l’érythropoïèse ou production de globules rouges dans la moelle osseuse. Le modèle inclut des cellules sanguines immatures appelées progéniteurs érythroïdes, qui peuvent s’auto-renouveler, se différencier ou mourir par apoptose, des cellules plus matures appelées les réticulocytes, qui influent les progéniteurs érythroïdes par le facteur de croissance Fas-ligand, et des macrophages, qui sont présents dans les îlots érythroblastiques in vivo. Les régulations intracellulaire et extracellulaire par les protéines et les facteurs de croissance sont précisées et les rétrocontrôles par les hormones érythropoïétine et glucocorticoïdes sont pris en compte. Le rôle des macrophages pour stabiliser les îlots érythroblastiques est montré. La comparaison des résultats de modélisation avec les expériences sur l’anémie chez les souris est effectuée. Le quatrième chapitre est consacré à la modélisation et au traitement de la leucémie. L’érythroleucémie, un sous-type de leucémie myéloblastique aigüe (LAM), se développe à cause de la différenciation insuffisante des progéniteurs érythroïdes et de leur auto-renouvellement excessif. Un modèle de type “Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamic” du traitement de la leucémie par AraC et un modèle de traitement chronothérapeutique de la leucémie sont examinés. La comparaison avec les données cliniques sur le nombre de blast dans le sang est effectuée. Le dernier chapitre traite du passage d’un modèle hybride à un modèle continu dans le cas 1D. Un théorème de convergence est prouvé. Les simulations numériques confirment un bon accord entre ces deux approches. / This dissertation is devoted to the development of new methods of mathematical modeling in biology and medicine, off-lattice discrete-continuous hybrid models, and their applications to modelling of hematopoiesis and blood disorders, such as leukemia and anemia. In this approach, biological cells are considered as discrete objects while intracellular and extracellular networks are described with continuous models, ordinary or partial differential equations. Cells interact mechanically and biochemically between each other and with the surrounding medium. They can divide, die by apoptosis or differentiate. Their fate is determined by intracellular regulation and influenced by local control from the surrounding cells or by global regulation from other organs. In the first part of the thesis, hybrid models with off-lattice cell dynamics are introduced. Model examples specific for biological processes and describing competition between cell proliferation and apoptosis, proliferation and differentiation and between cell cycling and quiescent state are investigated. Biological pattern formation with hybrid models is discussed. Application to bacteria filament is illustrated. In the next chapter, hybrid model are applied in order to model erythropoiesis, red blood cell production in the bone marrow. The model includes immature blood cells, erythroid progenitors, which can self-renew, differentiate or die by apoptosis, more mature cells, reticulocytes, which influence erythroid progenitors by means of growth factor Fas-ligand, and macrophages, which are present in erythroblastic islands in vivo. Intracellular and extracellular regulation by proteins and growth factors are specified and the feedback by the hormones erythropoietin and glucocorticoids is taken into account. The role of macrophages to stabilize erythroblastic islands is shown. Comparison of modelling with experiments on anemia in mice is carried out. The following chapter is devoted to leukemia modelling and treatment. Erythroleukemia, a subtype of Acute Myeloblastic Leukemia (AML), develops due to insufficient differentiation of erythroid progenitors and their excessive slef-renewal. A Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PBPKPD) model of leukemia treatment with AraC drug and chronotherapeutic treatments of leukemia are examined. Comparison with clinical data on blast count in blood is carried out. The last chapter deals with the passage from a hybrid model to a continuous model in the 1D case. A convergence theorem is proved. Numerical simulations confirm a good agreement between these approaches.