La connaissance des propriétés structurales et physico-chimiques des biomolécules passe par une compréhension fine des interactions intra et inter-moléculaires. L'abondance des données à traiter et l'importance des enjeux socio-économiques nécessitent actuellement la mise en place de moyens d'analyse à haut débit, tels que la recherche in silico. Les algorithmes développés jusque-là demeurent cependant peu satisfaisants, particulièrement pour le traitement de la flexibilité conformationnelle des macromolécules. Nous proposons dans cette thèse une nouvelle méthode, les Modes Statiques, afin d'obtenir un algorithme prenant en compte la flexibilité totale du système. Cette approche, fondée sur le concept de déformations induites entre deux macromolécules en interaction, vise à déterminer tous les modes de déformation possibles d'une molécule. Chaque déformation, appelé Mode Statique, résulte d'une excitation extérieure sur un atome de la biomolécule. Ces modes sont calculés en fonction des constantes de force contenues dans le modèle énergétique. Ils sont ensuite stockés pour des utilisations futures, du docking en particulier. Le problème du docking se réduit alors à des interaction entre sites, les déformations moléculaires émanant des Modes Statiques pré-calculés. Ce travail a donné lieu au développement d'un code, Flexible, dont nous présentons les premières applications aux propriétés de diverses molécules uniques : des polymères thermosensibles aux enzymes allostériques, en passant par les acides nucléiques.

La compréhension des interactions entre molécules biologiques passe aujourd'hui par le développement d'outils de simulation à l'échelle atomique. De la conception de médicaments aux biotechnologies, la modélisation tient un rôle important en matière d'interprétation et de prédiction de ces phénomènes. Les algorithmes existants se montrent peu satisfaisants, car ils ne traitent pas correctement la flexibilité conformationnelle des macromolécules. C'est dans ce contexte qu'a été développée au sein du laboratoire une méthode nouvelle qui permet le traitement de la flexibilité totale du système : les modes statiques. Cette méthode, basée sur le concept "induced-fit" d'arrimage de macromolécules (ou docking), est capable de calculer les déformations d'une molécule induites par une force appliquée sur un atome dans une direction de l'espace : un mode statique. L'efficacité de ce modèle a été démontré par des travaux effectués sur des biomolécules telles que les protéines et les acides nucléiques. Grâce à cette méthode, le docking se résume au calcul d'interactions entre sites réactionnels et des déformations induites. Nous montrons dans cette thèse comment les modes statiques permettent de "cartographier" les déformations d'une molécule. Cette méthode nous a également permis de décrire comment réagi une molécule (le peptide Amyloïde ß(1-16)) suite au passage d'un ion métallique, notamment les changements conformationnels engendrés. Cette application que nous avons appelée "sonde électrostatique", est également le premier pas vers un processus de docking moléculaire utilisant le modèle des modes statiques.