Heidelberg, Univ., Diss., 2007.

No description available.

No description available.

Beim aggressiven Non-Hodgkin Lymphom (aNHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe lymphatischer Erkrankungen. Obwohl heutige Behandlungsregime hohe Ansprechraten erzielen können, erreichen viele Patienten keine komplette Remission. Für eine Verbesserung der Behandlungsstrategien sind zuverlässige und klinisch anwendbare prognostische Marker erforderlich. Vorherige Studien weisen darauf hin, dass das Zytokin Interleukin 10 (IL10) eine Rolle sowohl bei der Initiierung als auch für den Verlauf von Lymphomen spielen könnte. Bisherige Daten zu Assoziationen von IL10 Genvariationen und dem IL10 Serumspiegel mit dem klinischen Verlauf von aNHL sind widersprüchlich. Daher ist das Ziel dieser Studie zu klären, ob diese beiden Faktoren prognostische Relevanz für den klinischen Verlauf von aNHL in unabhängigen größeren klinischen Studienkohorten haben sowie die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die hierzu beitragen. Insgesamt wurden 1724 aNHL Patienten von drei verschiedenen klinischen Studien (NHL-B, RICOVER-60 und MInT) in diese Studie eingeschlossen. 604 Patienten kamen aus der RICOVER-60 Studie, wobei von 523 Patienten Serumproben verfügbar waren. Überlebenszeitanalysen zeigten, dass Patienten mit niedrigen IL10 Serumspiegeln im Vergleich zu Patienten mit erhöhten IL10 Serumspiegeln einen besseren klinischen Verlauf aufwiesen. Dies gilt auch für Patienten, die mit Rituximab zusätzlich zu Chemotherapie behandelt worden sind, welches die heutige Standardtherapie ist. Dies weist darauf hin, dass der IL10 Serumspiegel prognostische Relevanz für das klinische Ergebnis von aNHL haben könnte. Die Behandlung von Zielzellen mit IL10 in in vitro Versuchen scheint zu einer Reduktion der Rituximab-vermittelten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)), nicht aber der Komplement-vermittelten Zytotoxizität (complement dependent cytotoxicity (CDC)) zu führen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass in der RICOVER-60 Kohorte homozygote Träger des IL10-11.668AA ein besseres Behandlungsergebnis zeigen als Träger der anderen zwei Genotypen (OS: HR=0.6; CI= 0.38-0.95; EFS: HR=0.6; CI= 0.41-0.87). Diese Genvariation befindet sich innerhalb einer evolutionär konservierten Sequenz. Mittels Chromatin Immunopräzipitation (ChIP) modifizierter Histone konnte ermittelt werden, dass die Region um den IL10-11.668G/A sowie andere konservierte Sequenzen in transformierten B-Zellen Enhancer spezifische Histon Modifikationen aufweisen. Sie scheinen also in die Regulation des IL10 Gens involviert zu sein. Zudem wurde eine sehr lange nicht-kodierende RNA identifiziert, die vom IL10 Genlokus transkribiert wird. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass IL10 eine wichtige Rolle für den Klinischen Verlauf von aNHL spielt, und liefern neue Erkenntnisse über Struktur und Regulation des IL10 Gens.

No description available.

No description available.

High transduction rates of viral vectors in gene therapies (GT) and experimental hematopoiesis ensure a high frequency of gene delivery, although multiple integration events can occur in the same cell. Therefore, tracing of integration sites (IS) leads to mis-quantification of the true clonal spectrum and limits safety considerations in GT. Hence, we use correlations between repeated measurements of IS abundances to estimate their mutual similarity and identify clusters of co-occurring IS, for which we assume a clonal origin. We evaluate the performance, robustness and specificity of our methodology using clonal simulations. The reconstruction methods, implemented and provided as an R-package, are further applied to experimental clonal mixes and preclinical models of hematopoietic GT. Our results demonstrate that clonal reconstruction from IS data allows to overcome systematic biases in the clonal quantification as an essential prerequisite for the assessment of safety and long-term efficacy of GT involving integrative vectors.