Entre tous les techniques de l’imagerie, imagerie par résonance magnétique (IRM) offre plusieurs avantages en raison de sa faible invasivité, son innocuité et sa résolution spatiale en profondeur, mais souffre d'une mauvaise sensibilité. Pour résoudre ce problème, différentes stratégies ont été proposées, y compris l'utilisation de l’espèce hyperpolarisée comme ¹ ² ⁹ Xe.Le xénon est un gaz inerte avec un nuage d'électrons polarisable qui est très sensible à son environnement chimique. Sa capacité d'être hyperpolarisé permet d'obtenir un gain significatif de la sensibilité. Néanmoins, le xénon n'a aucune spécificité à une cible biologique, par conséquent, il a besoin d’être encapsulé et vectorisée. Des cages moléculaires différentes ont été proposées et nous sommes particulièrement intéressés à cryptophane qui est l'un des meilleurs candidats pour l’encapsulation du xénon.Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est de concevoir des nouveaux cryptophanes qui peuvent être utilisés comme les plates-formes moléculaires pour construire des nouvelles bio-sondes de ¹ ² ⁹ Xe IRM utilisables pour l'imagerie in vivo. Pour cette raison, ces cryptophanes devraient être hydrosoluble et mono-fonctionnalisable.Dans cette thèse, le polyéthylène glycol (PEG) est utilisé pour améliorer la faible solubilité de la cage moléculaire hydrophobe. Il y a également une discussion systématique des façons de casser la symétrie des cryptophanes et les stratégies différentes ont été tentées pour synthétiser cryptophanes mono-fonctionnalisé.En conséquence, plusieurs cryptophanes PEGylés et mono-fonctionnalisés ont été obtenus et leurs propriétés d'encapsulation du xénon ont été testées. / Among all the imaging techniques, magnetic resonance imaging (MRI) offers several advantages owing to its low invasiveness, its harmlessness and its spatial in-depth resolution but suffers from poor sensitivity. To address this issue, different strategies were proposed, including the utilization of hyperpolarizable species such as ¹ ² ⁹ Xe.Xenon is an inert gas with a polarizable electronic cloud which leads to an extreme sensitivity to its chemical environment. Its capacity of being hyperpolarized makes it possible to obtain a significant gain of sensitivity. Nevertheless, xenon has no specificity to any biological target therefore it needs to be encapsulated and vectorized. Different molecular cages were proposed and we are particularly interested in cryptophane which is one of the best candidates for xenon encapsulation.In this context, the objective of this thesis is to design new cryptophanes which can be used as molecular platforms to construct novel ¹ ² ⁹ Xe MRI biosensors usable for in vivo imaging. To meet this demand, these cryptophanes should be mono-functionalizable and enough soluble in water.In this thesis, the polyethylene glycol (PEG) group is used to improve the poor solubility of the hydrophobic molecular cage. And there is a systematic discussion of how to break the symmetry of cryptophanes and different strategies were attempted to synthesize mono-functionalized cryptophanes.As a result, several PEGylated mono-functionalized cryptophanes were obtained and their properties for encapsulating xenon were tested.

Au cours de la dernière décennie, les anticorps conjugués à des médicaments cytotoxiques ou des oligonucléotides ont acquis une grande attention dans la communauté scientifique en raison des propriétés uniques des anticorps, tels que leur long temps de circulation dans le sérum et leur sélectivité élevée par rapport à leur cible. Par exemple, les conjugués d'anticorps (ACs) sont de plus en plus appliqués en thérapie ciblée contre le cancer ou en bioimagerie. Par conséquent, le développement de méthodologies fiables pour la préparation des AC est actuellement en pleine expansion. Cependant, la conjugaison et la préparation contrôlables des ACs avec une structure définie rencontrent encore de nombreux obstacles en raison de l'excès élevé et de la variété des groupes réactifs dans la structure des anticorps, qui sont accessibles pour la conjugaison. En outre, les technologies de liaison actuelles sont basées sur la réaction de maléimide-thiol, produisant des adduits, qui sont instables dans le sang. Ce travail se concentre sur les approches chimiques pour la fonctionnalisation fiable des anticorps, qui permettent la préparation d'ACs stables présentant un ratio anticorps/principe actif bien défini. La première partie est consacrée à la conception et au développement du réactif maléimide-dioxane, solution auto-hydrolysable et stable dans le sérum, comme alternative à la chimie classique du maléimide. La deuxième partie est consacrée à l'évaluation de la réactivité sélective des différents acides aminés portés par les anticorps par spectrométrie de masse native à haute résolution. Finalement, une nouvelle technologie permettant d’obtenir des ACs stables avec un ratio anticorps/principe actif contrôlé est présentée au lecteur dans une 3ème partie. / Within the last decade, antibodies conjugated to cytotoxic drugs or oligonucleotides have gained a great attention in scientific community owing to the unique properties of the antibodies, such as their long circulation time in serum and high selectivity against their target. For instance, antibody conjugates (ACs) are increasingly applied for targeted cancer therapy or bioimaging. Consequently, the development of reliable methodologies for ACs preparation is currently of high demand. However, the controllable conjugation and preparation of ACs with defined structure are still challenging due to high excess and variety of reactive groups in antibody structure, which are accessible for conjugation. Moreover, current linker technologies are based on the maleimide-thiol reaction, yielding adducts, which are unstable during circulation in blood.This work is focused on chemical approaches for the reliable antibody functionalisation, which enable the preparation of stable ACs with well-defined payload to antibody ratios. The first part is devoted to design and development of maleimide-dioxane reagents as self-hydrolysable and serum-stable alternative to classical maleimide chemistry. The second part is dedicated to a screening approach for evaluation of residue-selective functionalities in reactions with an antibody using high resolution native mass spectrometry. Finally, in the third part the reader is introduced with a novel technology, which enables efficient preparation of stable ACs with a defined degree of conjugation and particularly mono-functionalisation of antibodies.