Les tétrahydropyrazines et les morpholines sont des hétérocycles à six chaînons comportant deux hétéroatomes en position 1,4. Les objectifs de cette thèse ont été la mise au point de nouvelles méthodes pour leur synthèse. Des tétrahydropyrazines orthogonalement protégée ont ainsi été synthétisées à partir des diamines correspondantes, grâce à l’utilisation de triméthylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) comme donneur d’alcyne. Ce dérivé d’iode hypervalent s’est par ailleurs révélé être un agent alcynylant chimiosélectif des sulfonamides par rapport aux carbamates. Une approche synthétique différente a été utilisée pour le synthèse des morpholines. En s’appuyant sur les précédents résultats obtenus au laboratoire, une hétérocyclisation catalysée au Fe(III) a été mise au point. En présence d’une quantité catalytique de FeCl3.6H2O, des morpholines 2,6- et 3,5-disubstituées ont été obtenues avec de bons rendements et des diastéréosélectivités toujours en faveur des composés cis. Afin d’améliorer cette méthode pour la rendre encore plus éco-compatible, une méthode monotope a été ensuite développée, menant, à l’aide d’une catalyse séquentielle Pd(0)/Fe(III), à une diversité de morpholines à partir de vinyloxiranes et d’amino-alcools facilement synthétisables. Le changement des substrats de départ permet de faire varier la substitution des morpholines finales sans avoir à modifier les conditions réactionnelles. L’obtention majoritaire des composés de configuration relative cis a été rationalisés à partir des stabilités supposées des différents diastéréoisomères et un mécanisme hypothétique est présenté. / Tetrahydropyrazines and morpholines are six-membered heterocycles including two heteroatoms in positions 1 and 4. The objectives of this thesis were to develop new methods for their synthesis. Orthogonnaly protected tetrahydropyrazines were thus synthesized from the corresponding diamines, thank to the use of trimethylsilyl-benziodoxolone (TMS-EBX) as an alkyne donnor. This hypervalent iodine derivative was also found to be an efficient and chemoselective alkynylating agent of sulfonamides versus carbamates. A different synthetic approach was used for the synthesis of morpholines. Relying on previous results obtained in the laboratory, an iron(III)-catalyzed heterocylization was developped. In the presence of a catalytic amount of FeCl3.6H2O, 2,6- and 3,5-disubstituted morpholines were obtained with good yields and diastereoselectivities in favor of the cis compounds. To improve this method and make it more environnementally friendly, a one-pot method was next designed, leading, with a sequential Pd(0)/Fe(III)-catalyzed process, to a diversity of morpholines from readily available vinyloxiranes and amino-alcohols. A simple switch in the starting materials gives diverse morpholines without any change in the reaction conditions. The cis-compound predominance was rationnalized from the putative stabilities of different diastereoisomeres and a hypothetical mechanism is proposed.

An efficient and expedient synthetic method was developed for the preparation of chiral poly-substituted morpholine and oxazepine derivatives. The method was designed in the objective of applying the synthesis to the preparation of Cyclophilin A inhibitors. / The stereo- and regioselective method involves the reaction of enantiopure beta-amino alcohols with alpha,beta-unsaturated aldehydes. The synthesis proceeds through three steps; i) Reductive amination, ii) N-alkylation/ N-tosylation and iii) intramolecular-haloetherification. Stereoselectivity of this last step was controlled by N-alkyl/ N-tosyl groups and substitution across the double bond, and was enhanced by the addition of Bronsted acids. Substitution across the double bond of the starting material controlled the regioselectivity of the method. Morpholines were obtained through 6- exo cyclization and oxazepines were obtained through 7-endo cyclization. / A small library of morpholine-based derivatives was designed in-silico. Affinity and binding modes to the Cyclophilin A were investigated through a docking-based virtual screening study.

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