Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Virologie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Ce projet se concentre sur la prise en charge non pharmacologique des patients atteints d'insuffisance cardiaque (HF), en mettant l'accent sur l'entraînement physique selon ses différentes modalités. Le but de cette étude est d'évaluer l'effet d'un programme combiné de deux ou trois modalités: entraînement aérobie en intervalles (AIT), entraînement musculaire inspiratoire (IMT) et entraînement contre résistance (RT) sur plusieurs paramètres tels que: la fonction des muscles cardiopulmonaire et squelettique, la dyspnée et la qualité de vie. En outre, cette thèse vise à chercher le meilleur type d'entraînement qui pourrait avoir des avantages supplémentaires sur les paramètres mesurés, fournissant ainsi une nouvelle application dans les programmes de réadaptation cardiaque. 60 patients atteints d'HF et de faiblesse musculaire inspiratoire (IMW) ont été répartis par randomisation dans l'un des groupes suivants: AIT (n = 10), IMT (n = 10), RT (n = 10), AIT + IMT (n = 10) et AIT + IMT + RT (n = 10). Les protocoles d'entraînements ont été effectués 3 fois par semaine pendant 12 semaines. Aucun changement n'a été détecté dans le groupe témoin. Tous les groupes ont montré des effets positifs significatifs sur presque tous les paramètres mesurés Cette thèse a permis de vérifier que la combinaison de l'AIT et de l'IMT a entraîné une amélioration supplémentaire des paramètres mesurés. Mais l'ajout de l'RT à l'AIT et à l'IMT a eu des avantages bénéfiques supplémentaires sur certains des paramètres mesurés par rapport au groupe combiné de deux modalités et à toutes les modalités d'entraînement, ce qui fait de la combinaison de deux modalités ou plus, le protocole le plus recommandé dans les programmes de réadaptation cardiaque / The present study shed lights on the non-pharmacological management in patients with heart failure (HF), with special focus on exercise training by its different modalities. The aim of this study is to evaluate the effect of a combined program of two or three modalities: aerobic interval training (AIT), inspiratory muscle training (IMT), and resistance training (RT), on several outcomes such as: cardiopulmonary and skeletal muscle function, dyspnea and quality of life (QoL). Moreover, this study aims to find the best training exercise that could have additional benefits on measured parameters, thus providing a novel application in cardiac rehabilitation programs. 60 patients with HF (New York Heart Association, NYHA≤45) and inspiratory muscle weakness (IMW) were randomly assigned to one of the six following groups (n=10, for each group): Control, AIT, IMT, RT, AIT+IMT and AIT+IMT+RT. The training regimens were performed 3 times per week for 12 weeks. No changes were detected in the control group. All groups showed significant positive effects on almost all the measured parameters. However, the combination of IMT to AIT and the addition of RT to IMT and AIT were the most powerful modalities and resulted in additional benefits over all training modalities. This study verified that, in patients with CHF and IMW, any exercise training, whether it is AIT, IMT or RT, improves the inspiratory muscle function, QoL, exercise performance and dyspnea. Moreover, the combination of the AIT and the IMT resulted in an additional improvement in the measured parameters. However, the addition of RT to AIT and IMT resulted in additional benefits in some of the measured parameters over the double combined group and all training modalities, which make the combination of two or more exercise training the most recommended protocol in cardiac rehabilitation programs

La myostatine est un membre de la superfamille du TGF-β (transforming growth factor-β) impliqué dans la régulation négative de la masse musculaire. En effet, l’absence de myostatine (MSTN) chez la souris est responsable d’un phénotype hypermusclé. Depuis, il a été confirmé qu’une baisse de l’activité de la MSTN conduit à une augmentation de la masse musculaire chez d’autres espèces, y compris l’Homme. L’identification de la MSTN et des conséquences de son invalidation sur le développement musculaire ouvre de nombreuses perspectives en médecine humaine. Il existe de nombreuses situations pathologiques qui conduisent à une fonte musculaire importante : c’est le cas pour des maladies génétiques telles que les dystrophies musculaires ou pour d’autres pathologies comme le cancer et le sida. Différentes approches anti-MSTN ont été développées au cours des dernières années, par exemple un anticorps anti-MSTN ou des ligands de la MSTN. L’objectif majeur de ce projet de recherche a consisté à identifier de nouveaux inhibiteurs de la MSTN, en particulier appartenant à la famille de protéines appelées SLRP (Small Leucine Rich Proteoglycans). Il a été mis en évidence que des membres de cette famille, notamment la décorine (DCN) ainsi que des fragments issus de la DCN dont le peptide 31-71, sont capables de se lier à la MSTN en présence de zinc. La DCN peut alors empêcher l’activité de la MSTN en s’opposant à la liaison de cette dernière à son récepteur. Dans ce contexte, nous avons étudié des séquences peptidiques plus restreintes de la DCN murine pouvant interagir efficacement avec la MSTN et des peptides dérivés d’autres SLRP pour leur aptitude à lier la MSTN. Afin de faciliter le criblage in vitro de ces composés, nous avons tout d’abord créé une lignée cellulaire HEK293T exprimant stablement une cassette inductible par la MSTN fusionnée au gène de la luciférase (pCAGA-Luc). Parmi les candidats testés, le peptide mDCN48-71 a été le plus intéressant de par sa forte activité anti MSTN in vitro comparée aux autres, avec un IC50 de 7 µM. Notons également que le peptide mDCN48-71 n’a pas inhibé d’autres membres de la superfamille du TGF-β : TGF-β2, activine A et GDF-11 – ce qui suggère une spécificité d’action du peptide. En outre, des études d’anisotropie de fluorescence ont permis de prouver l’interaction directe du peptide mDCN48 71 avec la MSTN et la dépendance au zinc de cette liaison. Pour finir, nous avons montré que des injections intramusculaires répétées de ce peptide chez le modèle murin dystrophique mdx, conduisent à une augmentation significative de la masse des muscles tibiaux antérieurs injectés de l’ordre de 21 % par rapport aux muscles contrôles. / Myostatin is a member of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily and a negative regulator of skeletal muscle growth. In 1997, lack of myostatin (MSTN) was related to increased muscle mass in mice. Since then, MSTN has been found in other species including humans. Inhibition of this protein offers opportunities in human medicine for many pathological conditions leading to a significant muscle loss: genetic disorders such as muscular dystrophy as well as other diseases like cancer and AIDS. Recently, several anti-MSTN approaches have been developed such as antibodies against MSTN or naturally occurring proteins that bind to and inactivate MSTN. The aim of this research was to identify novel inhibitors of MSTN, especially belonging to the SLRP (Small Leucine Rich Proteoglycans) family of proteins. Members of this family, including decorin (DCN) and fragments thereof (murine derived peptide mDCN31-71) can bind to MSTN in a zinc-dependent manner. In this context, smaller peptide sequences of mouse DCN and peptides from other SLRP have been studied for their ability to bind MSTN. First, we created a HEK293T stable cell line expressing the luciferase gene under control of a MSTN-inducible promoter (pCAGA-Luc) so as to screen these compounds in vitro. Here we report that the peptide mDCN48-71 shows the stronger activity anti MSTN in vitro among all the peptides tested (IC50 = 7 µM). Furthermore, other members of the TGF β superfamily: TGF β2, activin A and GDF-11 are not inhibited by the mDCN48-71 peptide - which suggests a specificity of its action. By performing fluorescence anisotropy studies, we proved the direct and zinc dependent interaction between peptide mDCN48-71 and MSTN. Finally, we showed that repeated intramuscular injections of this peptide in the dystrophic mdx mouse model led to a significant increase of the injected tibialis anterior muscle mass (21 %) compared to control muscles.