Au sein des hémopathies myéloïdes malignes, les syndromes myélodysplasiques(SMD) et les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent des pathologies complexes ethétérogènes résultant d’anomalies clonales des cellules souches médullaires. Elles sontcaractérisées par une hématopoïèse inefficace provoquant des cytopénies sanguines graves.Les connaissances sur les anomalies moléculaires des SMD et des LAM, notammentà caryotype normal, sont globalement pauvres et leur physiopathologie encore mal connue.Une meilleure définition moléculaire est nécessaire pour une évaluation pronostique plusprécise de ces hémopathies et pour optimiser secondairement les stratégies thérapeutiques.Cette thèse présente un panorama des classifications cytogénétiques et moléculairesactuelles des SMD et LAM ainsi que l’étude de certaines altérations moléculairesrencontrées dans ces maladies.Grâce à l’apport des techniques d’analyse génomique à grande échelle, notamment laCGH-array, notre laboratoire a identifié de nouvelles altérations génétiques, parmi lesquellesles mutations du gène ASXL1, ainsi que des altérations des gènes codant les protéines de laCohésine et des régulateurs de la protéine CBL. Nous avons analysé une combinaison demutations de gène et émis l’hypothèse d’un modèle de leucémogenèse à 4 classes demutations, afin d’apporter des pistes dans la compréhension de la physiopathologie des SMDet LAM. / Among myeloid malignancies, myelodysplastic syndromes (MDSs) represent a groupof complex diseases characterized by clonal abnormalities of bone marrow hematopoieticprecursor cells. They are defined by an ineffective hematopoiesis leading to peripheralcytopenias. About 40% of MDSs secondarily evolve to acute myeloid leukemia (AML).This risk of transformation is evaluated by several international prognostic scoringsystems like IPSS and WPSS. The WHO classification recognizes several classes of MDSsessentially based on morphology and cytogenetics features, some with a high progressionrisk, like refractory anemia with excess of blasts type 2, others with a low risk, likerefractory anemia with ringed sideroblasts. However, the classification of MDSs is stillunsatisfactory and relevant prognostic markers allowing earlier treatments for patients with ahigh risk of transformation are still lacking. The physiopathology of SMDs and AMLs withnormal karyotype remains unclear. Currently, the only potentially curative treatment isallogenic stem cell transplant, which is feasible for a restricted number of patients and candisplay side effects and failures.A better knowledge of the molecular biology of MDSs and AMLs is necessary for abetter understanding of these diseases and may provide new early prognosis indicators andbetter strategies of treatments.

L'objectif de ce travail a été d'étudier deux aspects de la flexibilité du système des cellules de lieu de l'hippocampe : la réponse adaptative des cellules de lieu à des changements environnementaux, et les aspects moléculaires impliqués dans cette flexibilité. Dans une première étude, nous avons évalué la capacité de ces cellules à maintenir une représentation spatiale stable malgré des changements des repères de l'environnement. Nous avons pour cela produit un conflit en tournant deux types d'indices dans des directions opposées : des indices proches et des indices distants. La majorité des cellules montre une réorganisation de la représentation (remapping), ce qui suggère qu'elles sont contrôlées par la configuration d'ensemble des indices. Moins souvent, les cellules sont contrôlées par les indices proches, et encore moins souvent par les indices distants. En retirant un des ensemble d'indices, nous observons la compétition entre les processus de pattern completion et pattern separation. Dans un deuxième ensemble d'études, nous avons cherché à comprendre l'implication du gène zif268 dans la mémoire spatiale à court terme et à long terme. Ce gène, membre de la famille des facteurs de transcription Egr, jouerait le rôle de « commutateur moléculaire » permettant le remodelage durable des réseaux neuronaux à la base de la formation de traces mnésiques stables, qui a lieu lors des processus de potentialisation à long terme (PLT). Nous avons testé une souche de souris mutantes chez laquelle le gène zif268 (Krox24) est invalidé dans l'ensemble du cerveau. D'abord, nous avons voulu identifier comment ce gène contrôle la stabilité des champs d'activité des cellules de lieu de CA1 hippocampiques. Nos résultats montrent que les souris mutantes zif268 ont des cellules de lieu fonctionnelles, avec des paramètres de décharges comparables aux souris contrôles. Nous avons trouvé que la délétion de ce gène n'interfère pas avec la formation, ni avec le maintien à court terme (1h) d'une nouvelle représentation, mais affecte seulement son maintien à long terme (24h). Zif268 est donc nécessaire pour le maintien à long terme de la représentation spatiale. Ensuite, dans une tâche d'exploration d'objets, nous avons montré que les souris mutantes zif268 présentaient des déficits dans la détection d'un changement spatial, après la réactivation du contexte initial, ce qui suggère un rôle de zif268 dans la re-consolidation. Ensemble, ces résultats indiquent que zif268 est un élément clef de la voie de signalisation moléculaire responsable de la formation de souvenirs à long terme.