La réaction d’amination de liens C-H, impliquant la transformation directe d’un lien C-H en lien C-N constitue une approche synthétique d’avenir pour la préparation de composés azotés. L’application de cette stratégie de manière intramoléculaire apparaît comme une approche puissante pour la synthèse de composés hétérocycliques. En particulier, les oxazolidinones, carbamates cycliques à cinq chaînons, constituant une nouvelle classe d’antibiotiques très prometteuse, pourraient être synthétisées par cette méthode. Il y a moins d’une dizaine d’années, notre groupe de recherche a travaillé sur le développement de méthodologies utilisant des espèces nitrènes métalliques pour l’amination intra et intermoléculaire. Les N-tosyloxycarbamates, en présence d’une base et d’un catalyseur dimère de rhodium (II) tétracarboxylate sont les précurseurs de ces espèces nitrènes métalliques, capables de faire l’insertion de liens C(sp3)-H. Dans ces travaux de thèse, nous avons travaillé sur le développement d’une méthode plus « verte » d’amination intramoléculaire. Les N-mésyloxycarbamates, plus légers que leurs homologues N-tosyloxycarbamates, ont été identifiés comme d’excellents précurseurs de nitrènes. La méthodologie développée ne nécessite que 3 mol % de dimère de rhodium Rh2(tpa)4 et de 1,5 équivalents de solution aqueuse saturée de K2CO3, le tout dans l’acétate d’éthyle et donne de bons rendements de cyclisation. Une étude de l’étendue réactionnelle a été effectuée, montrant la tolérance et les limitations de notre système catalytique : les hétéroatomes ne posent pas de problèmes hormis l’atome d’azote, qui doit être protégé afin de garantir la transformation. En outre, nous avons constaté que les liens C-H aliphatiques secondaires sont moins réactifs que les liens tertiaires. Après avoir tenté de développer des conditions réactionnelles spécifiques aux liens C-H non activés, nous avons montré la possibilité d’aminer des liens C-H propargyliques de manière chimiosélective ; la triple liaison C-C peut ensuite être dérivatisée efficacement, donnant accès à la formule saturée correspondante ainsi qu’à d’autres motifs. Dans un désir de substituer les complexes de rhodium par d’autres complexes de métaux plus abondants et moins dispendieux, nous nous sommes tournés, dans un premier temps, vers les complexes de fer et par la suite, vers les pinceurs de nickel. Les phtalocyanines de fer ont été identifiées comme étant de bons catalyseurs de l’amination intramoléculaire de N-mésyloxycarbamates. Le chlorure de phtalocyanine de fer (III), en présence d’un sel de AgBF4 et de K2CO3, dans le 1,1,2,2-tétrachloroéthane anhydre, permet l’obtention de la 4-phenyloxazolidin-2-one avec 63% de rendement. En outre, il est possible d’atteindre un rendement de 49% à partir du même substrat N-mésyloxycarbamate, par catalyse avec un pinceur de nickel de type POCN, en présence d’un sel de mésylate. Des indices sur le mécanisme des ces deux transformations ont pu être recueillis lors de la courte étude de ces systèmes. / C-H amination reactions, i.e. the direct transformation of a C-H bond into a C-N bond, represents a very promising synthetic approach to prepare nitrogen-containing compounds. The strategy, when applied to intramolecular transformations, represents a powerful method for the preparation of heterocycles. In particular, oxazolidinones (5-membered carbamate heterocycles), which are a novel class of promising antimicrobials, could be easily accessed using C-H amination. Nearly a decade ago, our research group developed methods for metal nitrene-mediated C-H aminations, for both intra- and intermolecular transformations. N-Tosyloxycarbamates, in the presence of a tetracarboxylate rhodium (II) dimer catalyst and a base, were found to be good precursors to metal nitrenes; the latter being able to perform C(sp3)-H insertions. In the present thesis, we have worked on developing a “greener” method for C-H amination reactions. N-Mesyloxycarbamates, lighter than their N-tosyloxycarbamate homologues, were identified as nitrene precursors. The methodology requires only 3 mol % of rhodium dimer Rh2(tpa)4 and 1.5 equivalents of an aqueous saturated solution of K2CO3, in AcOEt and provides the cyclized product in good yields. The scope of the reaction was investigated, illustrating the tolerance and limitations of the catalytic system: heteroatoms are not a problem except for nucleophilic nitrogens, which should be protected, in order to allow for efficient transformation. We observed that secondary C-H bonds were less reactive than tertiary ones. After attempting to develop specific conditions for non-activated bonds, we showed that propargylic C-H bonds can be chemoselectively aminated; and the C-C triple bond can easily be further derivatized, allowing for structural diversification. With regards to replacing rhodium complexes by complexes of other metals, which are more abundant and cheaper, we focused first on iron complexes and then on nickel pincer complexes. Iron phthalocyanin complexes are viable catalysts for the intramolecular C-H amination using N-mesyloxycarbamates. Iron (III) phthalocyanin chloride, along with AgBF4 salt and K2CO3, in anhydrous 1,1,2,2-tetrachloroethane, allows the formation of phenyloxazolidin-2-one in 63% yield. Likewise, the same product can be generated in 49% yield, when a POCN nickel pincer is used as a catalyst, along with a sodium mesylate salt and a base, in anhydrous DCM. Some mechanistic clues could be collected while studying the catalytic systems.

Depuis plusieurs décennies, la fonctionnalisation directe de liens C-H représente une approche très étudiée par les chimistes puisque ces liaisons sont omniprésentes dans les substances organiques. Ainsi, en considérant la liaison C-H comme une fonctionnalité, une nouvelle ère a débuté dans le domaine de la synthèse organique avec de nouvelles opportunités intéressantes. Elles évitent la manipulation de groupements fonctionnels et permettent ainsi de développer de nouvelles voies de synthèse économiques en atomes et comportant le minimum d’étapes. Dans cette perspective, notre groupe de recherche a développé, il y a quelques années, une nouvelle méthodologie d’amination intramoléculaire de liaisons C-H qui utilisent les N-sulfonyloxycarbamates comme précurseurs de nitrènes métalliques. Ces derniers, en présence d’une base et d’un dimère de rhodium (II) tétracarboxylate sont capables de réaliser l’insertion efficace dans les liens de type C(sp3)-H pour former des carbamates cycliques à cinq chaînons, les oxazolidin-2-ones. Les travaux de cette thèse se sont, tout d’abord, attachés à l’élargissement de l’étendue réactionnelle de la méthodologie de C-H amination intramoléculaire, développée par Laura Mamani Laparra, une ancienne membre de notre groupe, à partir des N-mésyloxycarbamates dérivés d’alcools primaires. De nouvelles conditions réactionnelles ont pu être développées pour les substrats capricieux et qui ont mis en lumière une nouvelle base organique soluble, l’éthylhexanoate de sodium. Par la suite, une version diastéréosélective de la réaction d’amination intramoléculaire à partir des N-mésyloxycarbamates secondaires et tertiaires a pu être développée. Les oxazolidin-2-ones 4,5-disbustituées ont été obtenues avec des rendements allant de bons à excellents et des sélectivités variables. Puis, des efforts ont été déployés pour le développement d’une version énantiosélective de la réaction étudiée. Une optimisation a permis d’atteindre de bonnes réactivité et sélectivité. Enfin, l’auteure de cette thèse a tenté de déterminer les mécanismes réactionnels impliqués lors de ce processus catalytique. Elle a ainsi pu montrer que l’espèce réactive du système catalytique était une espèce nitrène métallique. Des études cinétiques ont montré que l’étape cinétiquement déterminante était l’étape d’insertion du nitrène de rhodium dans le lien C-H. De plus, une courte étude des réactions secondaires parallèles à l’amination de lien C-H a été aussi réalisée ce qui a permis de postuler des mécanismes pour la formation de sous-produits ainsi que la dégradation des catalyseurs. / The direct functionalization of C-H bonds is a very promising synthetic approach since these bonds are ubiquitous in organic substances. Thus, considering the C-H bond as a functional group, a new era began in the field of organic synthesis with new interesting opportunities, which avoid the manipulation of functional groups and thus making it possible to develop new atom and steps economic synthetic routes. In this perspective, our research group has developed, several years ago, a new methodology of intramolecular C-H amination using the N-sulfonyloxycarbamates as novel nitrene precursors. The latter, in the presence of a base and a rhodium dimer (II) tetracarboxylate are able to achieve the effective insertion into an C(sp3)-H bond to form oxazolidin-2-ones as a 5-membered carbamate heterocycles. The present work was, first, attached to the enlargement of the scope of the intramolecular C-H amination methodology, developed by Laura Laparra Mamani, a former member of our group starting from N-mésyloxycarbamates derived from primary alcohols. New reaction conditions have been developed for capricious substrates and highlighted a new soluble organic base, sodium ethylhexanoate. Subsequently, an intramolecular diastereoselective C-H amination reaction starting from secondary and tertiary N-mésyloxycarbamates have been developed. The 4,5-disbustituted oxazolidin-2-ones were obtained with yields ranging from good to excellent and variable selectivities. Furthermore, efforts have been made to the development of an enantioselective version of the reaction. Oriented optimization has led to good reactivity and selectivity. Finally, the author of this thesis has attempted to determine the mechanisms involved in this catalytic process. She was able to show that the catalytically reactive specie was a metal nitrène and that the rate-determining step was the insertion step of rhodium nitrene into the C-H bond. In addition, a brief study of secondary parallel reactions to the C-H amination was also performed which allowed proposing mechanisms for the formation of byproducts and catalyst degradation.

Catalytic amination reactions are a powerful tool in organic synthesis. They aim to introduce nitrogen atom to alkane, alkene or thioether moieties, giving rise to amine products that have various medical and industrial applications. The Lebel group has developed catalytic amination reactions in the presence of rhodium dimers using N-sulfonyloxycarbamates as nitrene precursors. In the presence of a base, N-sulfonyloxycarbamates presumably afforded rhodium nitrenes which underwent C-H insertions, C=C additions or reactions with the sulfur atom of thioethers resulting in acyclic and cyclic carbamates, aziridines and sulfilimines respectively. In addition, good diastereoselectivities were observed in the presence of a chiral N-sulfonyloxycarbamate reagent and a chiral rhodium dimer for all three reactions. In this dissertation, we are interested in the mechanistic aspects of these amination reactions. Given the absence of experimental proofs of in-situ generated rhodium nitrene species, playing the role of the amination agent, nor of its precomplex, the rhodium nitrenoid, the different amination reactions mechanisms remain uncertain. Our approach is based on the scan of the potential energy surfaces of different mechanistic paths, for each of the amination reactions, well established on the experimental level, by resorting to the Functional Theory of Density (DFT). The Ernzerhof research group is expert on the development of exchange-correlation functionals, therefore relevant strict criteria have been considered when choosing and validating the theoretical model used during the mechanistic studies. The correlation exchange functional developed by Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE) was established as the best to study reactions involving rhodium dimers where the electronic correlation is strong. We studied the formation and reactivity of rhodium nitrene species considering their two lower energy spin states. Singlet rhodium nitrenes appeared to be the most reactive intermediates for the C-H amination reaction. In addition, singlet rhodium nitrenes were shown responsible for the formation of secondary products such as carbonyls and primary carbamates derived from the corresponding N-mesyloxycarbamates. In sharp contrast, in the aziridination reaction, both singlet and triplet rhodium nitrene species acted as aminating agents in a process involving an intersystem spin crossover. To further rationalize the asymmetric induction of catalytic aziridination reactions, we have undertaken the calculation of the diastereoselectivity ratios in the presence of the chiral catalyst Rh2[(S)-nttl]4. An exhaustive study was performed and it revealed that the asymmetric induction was due to a reactive conformation of rhodium nitrene species in which the ligand adopts C4 symmetry. Up to now, no mechanistic study involving DFT calculations have been reported in the literature for the amination of thioethers, no matter what catalytic system is used. To study catalytic sulfimidation reactions, we calculated the different mechanistic paths of rhodium catalyzed thioanisole imidation with and without DMAP and bis(DMAP)CH2Cl2 additives. The study showed a 'classical' insertion mechanism of rhodium nitrene species into the thioether in absence of bis(DMAP)CH2Cl2. In the presence of the latter, the mechanism diverged to a thioether insertion/salt (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) elimination reaction where the rhodium nitrenoid complex was, henceforth, the imidation reagent. / Les réactions d’amination catalytiques sont un outil très efficace en synthèse organique. Elles consistent à introduire un azote sur différents composés organiques, permettant de synthétiser des produits aminés qui peuvent être utilisés pour différentes applications médicales et industrielles. Le groupe de recherche du Pr Lebel a développé des réactions d’amination faisant appel aux dimères de rhodium comme catalyseurs et en utilisant les Nsulfonyloxycarbamates, comme précurseurs de nitrènes métalliques. En effet, en présence d’une base, les N-sulfonyloxycarbamates forment possiblement un intermédiaire de type nitrène de rhodium qui peuvent s’insérer dans un lien C-H, s’additionner sur un lien C=C ou réagir avec un atome de soufre d’un thioéther. On peut ainsi préparer des carbamates cycliques et acycliques, des aziridines et des sulfilimines respectivement. Dans le cas où les réactions d’amination sont catalysées par des dimères de rhodium chiraux, on obtient de bonnes diastéréosélectivités en présence d’un réactif N-sulfonyloxycarbamate chiral. Dans cette dissertation, nous nous sommes intéressés aux aspects mécanistiques de ces réactions d’amination. À défaut de preuves expérimentales solides pour prouver la génération in-situ des espèces nitrènes de rhodium, lesquelles sont les agents d’amination clés, ni de celle du pré-complexe, nitrénoïde de rhodium, des incertitudes subsistaient toujours concernant les mécanismes des différentes réactions d’amination. Notre approche se base sur l’étude des surfaces d’énergies potentielles de différents chemins mécanistiques possibles pour chacune des réactions d’amination, bien établie sur le plan expérimental, en faisant recours à la Théorie des Fonctionnelles de la Densité (DFT). Le groupe de recherche du Pr Ernzerhof est expert dans le développement des fonctionnelles d’échange-corrélation. Pour ce, des critères strictes et pertinents ont été pris en compte lors du choix et de la validation du modèle théorique utilisé dans ces études mécanistiques. La fonctionnelle d’échange corrélation développée par Perdew–Burke– Ernzerhof (PBE) s’est révélé être la meilleure pour décrire ces systèmes réactionnels faisant intervenir les dimères de rhodium dont la corrélation électronique est forte. À l’aide de cette fonctionnelle pure, nous avons étudié la formation et la réactivité des espèces nitrènes de rhodium en fonction de leurs deux états de spin de plus basse énergie. Les nitrènes de rhodium singulet se sont révélés être les intermédiaires les plus réactifs dans l`amination de liens C-H. De plus, les nitrènes de rhodium à l’état singulet sont responsables de la formation des produits secondaires tels que les carbonyles et les carbamates primaires dérivés des Nmésyloxycarbamates correspondants. Dans la réaction d’aziridination, les espèces nitrènes de rhodium à l’état singulet et triplet peuvent toutes les deux agir comme agents d'amination et les processus font intervenir un croisement intersystème de spin. Afin de rationaliser l’induction asymétrique des réactions d’aziridination catalytiques, nous avons entrepris le calcul des ratios de diastéréosélectivités en présence du catalyseur chiral Rh2[(S)-nttl]4. L’étude exhaustive de cette réaction a permis de déterminer que l’induction asymétrique provient d’une conformation réactive de l’espèce nitrène de rhodium de symétrie C4. Aucune étude mécanistique s’appuyant sur la chimie computationnelle n’a été rapportée dans la littérature pour la réaction d’amination de thioéthers et ce peu importe le système catalytique. Afin d’étudier les réactions de sulfimidation catalytiques, nous avons calculé les différents chemins mécanistiques de l’imidation du thioanisole catalysée par un complexe de rhodium avec et sans les additifs DMAP et bis(DMAP)CH2Cl2. L’étude montre que le mécanisme procède via une insertion ‘classique’ des espèces nitrènes de rhodium dans le thioéther en absence de bis(DMAP)CH2Cl2. En présence de ce dernier, le mécanisme diverge vers une réaction d’insertion du thioéther/élimination d’un sel (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) où le complexe nitrénoïde de rhodium devient, désormais, l’agent d’imidation.