Ghrelin is a unique hunger-inducing stomach-borne hormone. It activates orexigenic circuits in the central nervous system (CNS) when acylated with a fatty acid residue by the Ghrelin O-acyltransferase (GOAT). Soon after the discovery of ghrelin a theoretical model emerged which suggests that the gastric peptide ghrelin is the first “meal initiation molecule”. Ghrelin is also termed “hunger hormone” with a potentially important role as an endogenous regulator of energy balance. However, genetic deletion of ghrelin or its receptor, the growth hormone secretagogue receptor (GHSR), has only limited effects on appetite and obesity. Here we introduce novel mouse models of altered ghrelin, GHSR and GOAT function to reevaluate the role of the ghrelin system in regulating energy homeostasis. Simultaneous loss of ghrelin and GHSR function leads to decreased body weight and body fat, likely caused by increased energy expenditure and locomotor activity. Similarly, GOAT deficient mice are lighter and leaner than the wild-type controls. Mice overexpressing ghrelin and GOAT have increased body weight and fat mass along with decreased energy expenditure. Wild-type mouse studies show that fasting induces downregulation of the GOAT gene Mboat4 and decreases acyl ghrelin concentration in blood. We therefore hypothesized that GOAT rather depends on dietary than endogenous derived lipids for ghrelin acylation. Feeding studies show that GOAT uses the unnatural fatty acid heptanoate (C7) to acylate ghrelin, which clearly supports our theory. Further, acylation of overproduced ghrelin in our transgenic mouse model requires dietary supplementation of medium-chain-triglycerides, the preferred GOAT substrate. Our genetic models suggest that the ghrelin system plays an important physiological role in the control of energy metabolism. Thus, GOAT offers a novel peripheral drug target for the treatment of metabolic diseases. Moreover, our results suggest that ghrelin signaling may not be a result of absent nutrient intake, but indicate the availability of dietary lipids. We therefore propose that the ghrelin system functions as a novel lipid sensor, linking specific dietary lipids with the central-nervous control of energy metabolism. / Ghrelin ist ein einzigartiges im Magen produziertes Hormon, da es von dem Enzym Ghrelin O-acyltransferase (GOAT) mit einer mittelkettigen Fettsäure acyliert werden muss, um biologische Aktivität zu erlangen. Kurz nach seiner Entdeckung entstand die Hypothese, dass Ghrelin das „Hungerhormon“ sei und eine wichtige Rolle in der Regulation des Energiehaushalts spiele. Die genetische Manipulation von Ghrelin und seinem Rezeptor, dem GHSR, hat jedoch nur geringe Auswirkung auf Appetit und Körpergewicht. In der hier vorliegenden Studie stellen wir neuartige Mausmodelle mit abgewandelter Ghrelin-, GHSR- und GOATfunktion vor, um den Einfluss des Ghrelinsystems auf die Regulation der Energiehomöostase zu reevaluieren. Weiterhin wird die endogene Regulation von GOAT erstmalig beschrieben. Double-knockout Mäuse, die gleichzeitig defizitär für Ghrelin und GHSR sind, haben ein geringeres Körpergewicht, weniger Fettmasse und einen niedrigeren Energieverbrauch als Kontrolltiere. Knockout Mäuse für das GOAT Gen Mboat4 sind leichter und schlanker als Kontrolltiere. Dementsprechend haben transgene Mäuse, die Ghrelin und GOAT überproduzieren, eine erhöhte Fettmasse und einen verminderten Energieverbrauch. Weiterhin können wir zeigen, dass GOAT, anders als auf Grund der allgemein bekannten Ghrelinfunktion angenommen, nicht durch Hungern aktiviert wird. Bei Mäusen, die gefastet haben, ist die Genexpression von Mboat4 deutlich herunterreguliert, woraus ein geringer Blutspiegel von Acyl-Ghrelin resultiert. Daraus haben wir geschlossen, dass GOAT eventuell Nahrungsfette und nicht die durch Hungern freigesetzten endogen Fettsäuren zur Ghrelinacylierung benutzt. Fütterungsversuche bestätigen diese Hypothese, da GOAT die unnatürliche Fettsäure Heptan Säure (C7), die der Tiernahrung beigefügt wurde, zur Ghrelinacylierung verwendet. Ein weiteres Indiz für die Notwendigkeit von Nahrungsfetten für die Ghrelinacylierung ist, dass die transgenen Ghrelin/GOAT Mäuse nur massiv Acyl-Ghrelin produzieren, wenn sie mit einer Diät gefüttert werden, die mit mittelkettigen Fettsäuren angereichert ist. Zusammenfassend zeigt die Studie, dass das Ghrelinsystem maßgeblich an der Regulation der Energiehomöostase beteiligt ist und dass die Ghrelinaktivierung direkt von Nahrungsfetten beeinflusst wird. Daraus könnte geschlossen werden, dass Ghrelin wohlmöglich nicht das Hungerhormon ist, wie bisher generell angenommen wurde. Ghrelin könnte vielmehr ein potentieller “Fettsensor” sein, der dem Gehirn die Verfügbarkeit von fettreicher Nahrung signalisiert und somit den Metabolismus zur optimalen Verwertung und Speicherung der aufgenommenen Energie beeinflusst.