Nos últimos anos, o sistema do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu receptor (NPR-B) foi apontado como um importante regulador do processo de ossificação endocondral. Vários estudos em animais evidenciam o seu papel de estímulo à proliferação e diferenciação de condrócitos e secreção de matriz extracelular. Mutações bialélicas com perda de função do gene do NPR-B (NPR2) levam a uma doença denominada displasia acromesomélica do tipo Maroteaux (AMDM), uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura extrema. Observa-se que familiares de pacientes com AMDM carreadores de mutação no NPR2 têm estatura abaixo da média da população a qual pertencem, sugerindo um papel de mutações em heterozigose do NPR2 como causadoras de baixa estatura idiopática (BEI). Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença de mutações no gene NPR2 em um grupo de pacientes com BEI e correlacionar os achados moleculares com o fenótipo dos pacientes e familiares. A região codificadora do gene NPR2 foi sequenciada pelo método de Sanger em 60 pacientes com diagnóstico de BEI. Foram identificadas cinco diferentes variantes alélicas missense em heterozigose no NPR2, cada uma em um único paciente. Essas variantes foram submetidas à análise funcional in vitro para avaliação da atividade da guanililciclase e microscopia confocal para localização intracelular dos receptores NPR-B. As variantes c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro e c.2455C > T / p.Arg819Cys segregam com o fenótipo de baixa estatura dentro das famílias e determinam um prejuízo funcional ao NPR-B. As três variantes geram proteínas que exercem efeito dominante negativo e os receptores NPR-B com as mutações p.Ser76Pro e p.Arg263Pro não se localizam na membrana celular. As variantes c.491C > G / p.Ala164Gly e c.1636A > T / p.Asn546Tyr não segregam com o fenótipo de baixa estatura nas famílias e não se evidenciou um efeito dominante negativo. O escore-Z da altura dos indivíduos carreadores das variantes funcionalmente deletérias variou de -4,5 a -1,7. Um dos pacientes e dois familiares apresentam desproporção corporal e um paciente tem metacarpos curtos. Como conclusão, mutações em heterozigose no gene NPR2 são causa de baixa estatura em 3 de 60 pacientes com diagnóstico inicial de BEI (5% da nossa casuística). Os indivíduos afetados têm graus variados de baixa estatura, sem um fenótipo característico / Over the past several years, C-type natriuretic peptide (CNP) and its receptor (NPR-B) system has emerged as an important regulator of endochondral bone growth. Animal models showed a CNP/NPR-B role in promoting chondrocyte proliferation and differentiation and matrix synthesis. Biallelic loss-of-function mutations in NPR-B gene (NPR2) cause acromesomelic dysplasia type Maroteux (AMDM), a skeletal dysplasia with extreme short stature. Relatives of patients with AMDM, heterozygous for NPR2 mutations, were noted to be shorter than expected for their population of origin, suggesting that heterozygous mutations in NPR2 could be a cause of idiopathic short stature (ISS). The objective of this study was to investigate the presence of NPR2 mutations in a group of patients with ISS and to correlate molecular findings with phenotype. The NPR2 coding region was sequenced by Sanger\'s method in 60 patients with ISS. Five different heterozygous missense variants in NPR2 were identified in five patients. The functional consequences of those variants were established using in vitro cell-based assay to determine guanylate cyclase activity and confocal microscopy to determine intracellular localization of NPR-B. The variants c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro and c.2455C > T / p.Arg819Cys segregated with short stature phenotype and were functionally deleterious. NPR-B receptors with these three variants have a dominantnegative effect and p.Ser76Pro and p.Arg263Pro NPR-B were not localized in the cell membrane. Cosegregation analysis of the variants c.491C > G / p.Ala164Gly and c.1636A > T / p.Asn546Tyr was inconclusive and they did not have a dominant negative effect. Carriers of functionally deleterious variants have a height SD score that ranged from -4.5 to -1.7. One of these patients and two relatives have disproportionate short stature and one has shortened metacarpal. In conclusion, heterozygous mutations in NPR2 gene are cause of short stature in 3 of 60 patients initially classified as ISS (5% of our cohort). Affected individuals have variable degrees of short stature without a distinct phenotype

Nos últimos anos, o sistema do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu receptor (NPR-B) foi apontado como um importante regulador do processo de ossificação endocondral. Vários estudos em animais evidenciam o seu papel de estímulo à proliferação e diferenciação de condrócitos e secreção de matriz extracelular. Mutações bialélicas com perda de função do gene do NPR-B (NPR2) levam a uma doença denominada displasia acromesomélica do tipo Maroteaux (AMDM), uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura extrema. Observa-se que familiares de pacientes com AMDM carreadores de mutação no NPR2 têm estatura abaixo da média da população a qual pertencem, sugerindo um papel de mutações em heterozigose do NPR2 como causadoras de baixa estatura idiopática (BEI). Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença de mutações no gene NPR2 em um grupo de pacientes com BEI e correlacionar os achados moleculares com o fenótipo dos pacientes e familiares. A região codificadora do gene NPR2 foi sequenciada pelo método de Sanger em 60 pacientes com diagnóstico de BEI. Foram identificadas cinco diferentes variantes alélicas missense em heterozigose no NPR2, cada uma em um único paciente. Essas variantes foram submetidas à análise funcional in vitro para avaliação da atividade da guanililciclase e microscopia confocal para localização intracelular dos receptores NPR-B. As variantes c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro e c.2455C > T / p.Arg819Cys segregam com o fenótipo de baixa estatura dentro das famílias e determinam um prejuízo funcional ao NPR-B. As três variantes geram proteínas que exercem efeito dominante negativo e os receptores NPR-B com as mutações p.Ser76Pro e p.Arg263Pro não se localizam na membrana celular. As variantes c.491C > G / p.Ala164Gly e c.1636A > T / p.Asn546Tyr não segregam com o fenótipo de baixa estatura nas famílias e não se evidenciou um efeito dominante negativo. O escore-Z da altura dos indivíduos carreadores das variantes funcionalmente deletérias variou de -4,5 a -1,7. Um dos pacientes e dois familiares apresentam desproporção corporal e um paciente tem metacarpos curtos. Como conclusão, mutações em heterozigose no gene NPR2 são causa de baixa estatura em 3 de 60 pacientes com diagnóstico inicial de BEI (5% da nossa casuística). Os indivíduos afetados têm graus variados de baixa estatura, sem um fenótipo característico / Over the past several years, C-type natriuretic peptide (CNP) and its receptor (NPR-B) system has emerged as an important regulator of endochondral bone growth. Animal models showed a CNP/NPR-B role in promoting chondrocyte proliferation and differentiation and matrix synthesis. Biallelic loss-of-function mutations in NPR-B gene (NPR2) cause acromesomelic dysplasia type Maroteux (AMDM), a skeletal dysplasia with extreme short stature. Relatives of patients with AMDM, heterozygous for NPR2 mutations, were noted to be shorter than expected for their population of origin, suggesting that heterozygous mutations in NPR2 could be a cause of idiopathic short stature (ISS). The objective of this study was to investigate the presence of NPR2 mutations in a group of patients with ISS and to correlate molecular findings with phenotype. The NPR2 coding region was sequenced by Sanger\'s method in 60 patients with ISS. Five different heterozygous missense variants in NPR2 were identified in five patients. The functional consequences of those variants were established using in vitro cell-based assay to determine guanylate cyclase activity and confocal microscopy to determine intracellular localization of NPR-B. The variants c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro and c.2455C > T / p.Arg819Cys segregated with short stature phenotype and were functionally deleterious. NPR-B receptors with these three variants have a dominantnegative effect and p.Ser76Pro and p.Arg263Pro NPR-B were not localized in the cell membrane. Cosegregation analysis of the variants c.491C > G / p.Ala164Gly and c.1636A > T / p.Asn546Tyr was inconclusive and they did not have a dominant negative effect. Carriers of functionally deleterious variants have a height SD score that ranged from -4.5 to -1.7. One of these patients and two relatives have disproportionate short stature and one has shortened metacarpal. In conclusion, heterozygous mutations in NPR2 gene are cause of short stature in 3 of 60 patients initially classified as ISS (5% of our cohort). Affected individuals have variable degrees of short stature without a distinct phenotype