Ce travail a pour vocation d’évaluer la potentialité de différents hydrogels sensibles au glucose pour la délivrance d’insuline en vue de développer de nouveaux traitements du diabète. Les systèmes doivent être biocompatibles et pouvoir se résorber in vivo. Pour cela, nous avons choisi d’utiliser un polysaccharide, l’acide hyaluronique (HA), dégradable par voie enzymatique. La réticulation est obtenue par une polymérisation radicalaire de méthacrylates, ou par couplage thiol-ène. La sensibilité au glucose est apportée par l’introduction de fonctions acide phénylboronique (PBA), connues pour former des liaisons ester réversibles avec les diols des saccharides. Deux types de gels sont étudiés : les gels simples où le PBA seul est greffé sur le HA, et des gels doublement réticulés où des motifs maltose sont greffés sur le HA et forment un deuxième réseau, dissociable par ajout de glucose.Dans ce travail, nous avons cherché à démontrer les capacités de cette classe de matériaux à encapsuler et délivrer l’insuline selon les pharmacocinétiques adaptées à l’application. La cinétique étant dépendante de la taille des gels, nous avons travaillé à plusieurs échelles, du macroscopique à l’échelle nanométrique, principalement visée pour une libération dans la circulation sanguine. Des particules de gel sont préparées à des échelles nanométriques et micrométriques grâce à des émulsions eau-dans-huile, obtenues respectivement par homogénéisation à haute pression et par microfluidique. Les gouttes formées servent de micro/nanoréacteurs où se produit la réticulation photoamorcée du HA préalablement modifié. L’échelle micrométrique a été choisie pour étudier plus précisément les interactions de l’insuline ainsi que des protéines modèles avec les matrices, grâce à la microscopie confocale qui permet de sonder la distribution des protéines dans le réseau. Nous avons ainsi étudié les propriétés d’encapsulation et de libération ainsi que les propriétés de gonflement des gels. L’impact de la composition et de la structure des gels est ainsi mis en évidence permettant d’optimiser les choix de formulation pour proposer une solution de libération contrôlée de l’insuline. Enfin l’encapsulation et le relargage d’insuline en présence de sucre est étudiée de manière quantitative pour des macrogels, dont la composition a été optimisée. / This work aims to evaluate potential glucose sensitive hydrogels formulations as new medicine to treat diabetes. The gels have to be biocompatible and bioresorbable in vivo. To do so, we choose matrices of polysaccharide enzymatically degradable made of hyaluronic acid (HA). Crosslinking of the HA is done by radical polymerization reactions using methacrylates or thiol-ene chemistry. Glucose sensitivity is introduced thanks to phenylboronic acid moieties (PBA). PBAs are known for their ability to create reversible bonding with diols from saccharides. Two kind of gels are studied: simples ones where PBAs are grafted on the matrix, and doubly crosslinked ones where maltose groups grafted on HA form a second network, which can dissociate upon glucose addition. We investigated the ability of these materials to encapsulate and deliver insulin with the good pharmacokinetics. As kinetics depend on gel sizes, we worked at different scales, from macroscopic to nanometric scale, which allows release in the blood stream. Nano and microgels are prepared thanks to water-in-oil emulsions using respectively high pressure homogeneiser or microfluidic devices. Droplets formed are used as nano/microreactors where crosslinking of modified HA is photoinitiated. Micrometric scale is chosen to study interactions between insulin and model proteins with gel matrices, using confocal microscopy. This technique allows to study composition and structural effects. Encapsulation and release of proteins are studied as well as swelling variations. Then, encapsulation and release of insulin upon addition of monosaccharide is investigated quantitatively for macrogels, after formulation optimization.

Les nanogels sont de bons candidats pour la délivrance d’actifs. Ces réseaux de polymères réticulés et de taille nanométrique, sont gonflés d’eau. Ils sont donc capables d’encapsuler une protéine à l’intérieur de leurs pores et de la libérer en fonction de l’état de gonflement du réseau. Cet état peut être modulé par la densité de réticulation du réseau ou par l’application d’un stimulus externe tel que le pH, la température ou encore une biomolécule telle que le glucose. Ainsi, les nanogels sensibles au glucose se présentent comme des candidats idéaux pour administrer l’insuline de façon asservie à la glycémie. Afin de satisfaire aux critères de biocompatibilité et de biorésorption des vecteurs, nous avons choisi de développer des nanogels à base de polysaccharide, en particulier à base d’acide hyaluronique (HA). Ceux-ci sont obtenus par réticulation du HA, préalablement modifié par des fonctions réticulables telles que les méthacrylates, dans des nanogouttes d'émulsion eau-dans-huile. Des nanogels de taille et de porosité modulables ont été synthétisés grâce à un bon contrôle 1) de la modification chimique des précurseurs par des fonctions réticulables (taux de méthacrylation), 2) de l’émulsion matricielle (taille, stabilité), 3) des conditions de réticulation par photopolymérisation gouvernant le taux de conversion des méthacrylates. Ce savoir-faire a ensuite été appliqué à la synthèse de nanogels modifiés par des dérivés de l’acide phénylboronique, ligand du glucose, afin d’obtenir des matériaux dont le taux de gonflement varie en fonction de la glycémie. L’intérêt applicatif de ces objets a été évalué vis-à-vis des propriétés d’encapsulation de l’insuline, de dégradabilité enzymatique, et de biocompatibilité. / Nanogels are an attractive class of delivery systems. These soft particles, made of highly swollen polymer network, can physically entrap a drug and release it at a rate depending on its diffusion though the network. Therefore, any change in the swelling degree can trigger the release kinetics. This parameter can be tuned by modifying the density of cross-links in the gel matrix or by changing the environmental conditions such as pH, temperature or analyte such as glucose. Thus, glucose-responsive nanogels are good candidates to be used as self-regulated systems for insulin delivery. To fulfill both biocompatibility and biodegradability criteria, our attention has been focused on the design of new nanogels made of polysaccharides, in particular made of hyaluronic acid (HA), as a main constituent. HA was at first covalently modified with polymerizable methacrylate functions and confined in nanoreactors during photopolymerization using water-in-oil miniemulsions as template. Biodegradable nanogels with a well-defined size and various cross-linking degrees were thus achieved, thanks to a good control of 1) the chemical modification of HA with methacrylates (degree of methacrylation) 2) the emulsion template (size, stability), 3) the photopolymerization conditions which governed the conversion rate of the polymerization. Further modification of the polysaccharide with phenylboronic acid as a glucose-sensitive group yielded nanogels whose swelling behavior could vary as a function of glucose concentration. These systems were further studied as insulin delivery systems. Moreover, their biodegradability, stability and biocompatibility were assessed.