O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) pode ocorrer na forma esporádica ou na forma familiar. O CMT hereditário é parte das síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) 2A e 2B, Carcinoma Medular de Tireóide Familiar (CMTF) ou outras formas. Mutações de linhagem germinativa do proto-oncogene RET causam a forma hereditária da neoplasia e os testes genéticos atualmente disponíveis formam a base para o manejo adequado da hereditariedade do tumor visto que o diagnóstico precoce melhora significativamente o prognóstico no indivíduo afetado e nos carreadores. O diagnóstico molecular do carcinoma medular de tireóide foi implementado no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre em 1997, e desde então tivemos a oportunidade de analisar diferentes famílias com um grande número de afetados. Nós observamos uma grande variabilidade na apresentação clínica, mesmo entre indivíduos da mesma família. No presente artigo, revisamos os avanços nos mecanismos moleculares, diagnóstico e tratamento, bem como relatamos a nossa experiência no manejo dessa forma rara de neoplasia tireoidiana.

O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) pode ocorrer na forma esporádica ou na forma familiar. O CMT hereditário é parte das síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) 2A e 2B, Carcinoma Medular de Tireóide Familiar (CMTF) ou outras formas. Mutações de linhagem germinativa do proto-oncogene RET causam a forma hereditária da neoplasia e os testes genéticos atualmente disponíveis formam a base para o manejo adequado da hereditariedade do tumor visto que o diagnóstico precoce melhora significativamente o prognóstico no indivíduo afetado e nos carreadores. O diagnóstico molecular do carcinoma medular de tireóide foi implementado no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre em 1997, e desde então tivemos a oportunidade de analisar diferentes famílias com um grande número de afetados. Nós observamos uma grande variabilidade na apresentação clínica, mesmo entre indivíduos da mesma família. No presente artigo, revisamos os avanços nos mecanismos moleculares, diagnóstico e tratamento, bem como relatamos a nossa experiência no manejo dessa forma rara de neoplasia tireoidiana.

O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) pode ocorrer na forma esporádica ou na forma familiar. O CMT hereditário é parte das síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) 2A e 2B, Carcinoma Medular de Tireóide Familiar (CMTF) ou outras formas. Mutações de linhagem germinativa do proto-oncogene RET causam a forma hereditária da neoplasia e os testes genéticos atualmente disponíveis formam a base para o manejo adequado da hereditariedade do tumor visto que o diagnóstico precoce melhora significativamente o prognóstico no indivíduo afetado e nos carreadores. O diagnóstico molecular do carcinoma medular de tireóide foi implementado no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre em 1997, e desde então tivemos a oportunidade de analisar diferentes famílias com um grande número de afetados. Nós observamos uma grande variabilidade na apresentação clínica, mesmo entre indivíduos da mesma família. No presente artigo, revisamos os avanços nos mecanismos moleculares, diagnóstico e tratamento, bem como relatamos a nossa experiência no manejo dessa forma rara de neoplasia tireoidiana.

Carcinoma medular da tiroide (CMT), tumor maligno originário de células C ou parafoliculares tireoidianas, representa cerca de 4% de todos os tumores malignos dessa glândula. O CMT ocorre principalmente na forma esporádica (75%), mas também pode ocorrer como parte de uma doença hereditária transmitida de forma autossômica dominante, com 100% de penetrância, chamada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). A síndrome NEM 2 é classificada em três subtipos clínicos distintos: NEM tipo 2A (NEM 2A); NEM tipo 2B (NEM 2B) e câncer medular de tireoide familiar (CMTF). O protooncogene RET (REarranged during Transfection) é o gene de susceptibilidade para CMT hereditário e mutações somáticas nesse gene são descritas em aproximadamente 50% dos casos CMT esporádicos. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do proto-oncogene RET têm sido implicados na patogênese e progressão do carcinoma medular da tireoide. A presença da variante genética silenciosa S836S tem sido associada com o risco de desenvolver ou modificar o curso clínico do CMT. No entanto, o mecanismo exato com que esse polimorfismo exerce seu efeito ainda é pouco compreendido. Uma das hipóteses propostas sugere que outras variantes funcionais do RET possam estar em desequilíbrio de ligação (DL) com o polimorfismo S836S, sendo essas capazes de modular a expressão gênica. Na doença de Hirschsprung, a variante S836S está em DL com polimorfismos da região 3’UTR do RET e associada ao desenvolvimento da doença. Nesse estudo, nós investigamos a frequência dos polimorfismos rs76759170 e rs3026785 da região 3’UTR do proto-oncogene RET em pacientes com CMT e verificamos a presença de desequilíbrio de ligação entre essas variantes e o polimorfismo S836S. De forma interessante, observamos que as variantes 3’UTR podem afetar a estrutura e a flexibilidade do mRNA do RET, o que sugere um envolvimento funcional dessas variantes sobre a estrutura secundária do mRNA desse gene. Além disso, o haplótipo contendo os alelos polimórficos S836S e 3’UTR foi associado ao desenvolvimento de doença metastática em pacientes com CMT. / Medullary thyroid carcinoma (MTC), a malignant tumor originating in parafollicular C cells of the thyroid, represents about 4% of all thyroid cancers. MTC is mainly sporadic (75%), but may also be part of an inherited disorder transmitted as an autosomal dominant trait with 100% penetrance, referred as multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). The MEN 2 syndrome is classified into three distinct clinical subtypes: MEN type 2A (MEN 2A); MEN type 2B (MEN 2B) and familial MTC (FMTC). The RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene is the susceptibility gene for hereditary MTC and somatic RET point mutations are described in approximately 50% of MTC cases. The RET single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in the pathogenesis and progression of MTC. The presence of S836S neutral variant might modify disease susceptibility and clinical phenotype in MTC. However, the exact mechanism by which this polymorphism modulates the MTC pathogenesis is still poorly understood. One of the proposed mechanisms suggests that the S383S neutral variant might be in linkage disequilibrium (LD) with unknown functional variants; these might be modulating gene expression. In patients with Hirschsprung's disease, strong LD between S836S and RET 3'UTR variants has been reported. Here, we evaluated the frequency of rs76759170 and rs3026785 3'UTR polymorphisms in patients with MTC and observed strong LD between these variants and S836S polymorphism. Interestingly, we demonstrated that the 3’UTR variants may affect the RET mRNA structure and flexibility, supporting the hypothesis of a functional involvement of the 3’UTR variant allele on secondary structure of RET mRNA. Furthermore, the haplotype harboring these variants was associated with development of metastatic disease in individuals with MTC.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no protooncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora, estas variações alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países Americanos e Europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes Brasileiros com CMT esporádico. / Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exon 11 (G691S) 13 (L769L), 14 (S836S) and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.

O carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) constitui a neoplasia maligna mais comum do sistema endocrinológico, respondendo por aproximadamente 95% dos casos. O CDT é considerado uma neoplasia de comportamento indolente com baixas taxas de morbidade e mortalidade. No entanto, alguns pacientes apresentam doença mais agressiva e a identificação desses pacientes (com maior risco de recorrência, morbidade e mortalidade) permanece como um dos grandes desafios no manejo dessa neoplasia. Na tentativa de individualizar o risco e identificar esse grupo de pacientes mais propensos a desfechos desfavoráveis, diversos fatores prognósticos já foram descritos. Os primeiros fatores identificados foram derivados de estudos que avaliaram características clínicas e patológicas dos pacientes e, mais recentemente, novas estratégias, como uso de marcadores laboratoriais e moleculares, e resposta ao tratamento inicial têm sido propostas. Neste artigo revisamos criticamente os principais fatores prognósticos descritos na literatura, discutindo as suas aplicações e limitações na prática clínica. Observamos que praticamente todos os fatores prognósticos descritos até o momento apresentam limitações: 1) os fatores clínico-patológicos são derivados de estudos antigos, nos quais o curso da doença parece diferir do padrão atual, e utilizam a mortalidade como desfecho principal; 2) a determinação da tireoglobulina sérica, o mais estudado fator prognóstico laboratorial, advém de estudos com limitações metodológicas que dificultam a sua interpretação e aplicação; 3) os fatores moleculares ainda carecem de dados que demonstrem superioridade na individualização dos pacientes, quando comparados aos fatores disponíveis. Na análise comparativa, a avaliação da resposta ao tratamento inicial parece apresentar o melhor desempenho como fator prognóstico para a evolução do paciente em médio e longo prazo.

Carcinoma medular da tiroide (CMT), tumor maligno originário de células C ou parafoliculares tireoidianas, representa cerca de 4% de todos os tumores malignos dessa glândula. O CMT ocorre principalmente na forma esporádica (75%), mas também pode ocorrer como parte de uma doença hereditária transmitida de forma autossômica dominante, com 100% de penetrância, chamada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). A síndrome NEM 2 é classificada em três subtipos clínicos distintos: NEM tipo 2A (NEM 2A); NEM tipo 2B (NEM 2B) e câncer medular de tireoide familiar (CMTF). O protooncogene RET (REarranged during Transfection) é o gene de susceptibilidade para CMT hereditário e mutações somáticas nesse gene são descritas em aproximadamente 50% dos casos CMT esporádicos. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do proto-oncogene RET têm sido implicados na patogênese e progressão do carcinoma medular da tireoide. A presença da variante genética silenciosa S836S tem sido associada com o risco de desenvolver ou modificar o curso clínico do CMT. No entanto, o mecanismo exato com que esse polimorfismo exerce seu efeito ainda é pouco compreendido. Uma das hipóteses propostas sugere que outras variantes funcionais do RET possam estar em desequilíbrio de ligação (DL) com o polimorfismo S836S, sendo essas capazes de modular a expressão gênica. Na doença de Hirschsprung, a variante S836S está em DL com polimorfismos da região 3’UTR do RET e associada ao desenvolvimento da doença. Nesse estudo, nós investigamos a frequência dos polimorfismos rs76759170 e rs3026785 da região 3’UTR do proto-oncogene RET em pacientes com CMT e verificamos a presença de desequilíbrio de ligação entre essas variantes e o polimorfismo S836S. De forma interessante, observamos que as variantes 3’UTR podem afetar a estrutura e a flexibilidade do mRNA do RET, o que sugere um envolvimento funcional dessas variantes sobre a estrutura secundária do mRNA desse gene. Além disso, o haplótipo contendo os alelos polimórficos S836S e 3’UTR foi associado ao desenvolvimento de doença metastática em pacientes com CMT. / Medullary thyroid carcinoma (MTC), a malignant tumor originating in parafollicular C cells of the thyroid, represents about 4% of all thyroid cancers. MTC is mainly sporadic (75%), but may also be part of an inherited disorder transmitted as an autosomal dominant trait with 100% penetrance, referred as multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). The MEN 2 syndrome is classified into three distinct clinical subtypes: MEN type 2A (MEN 2A); MEN type 2B (MEN 2B) and familial MTC (FMTC). The RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene is the susceptibility gene for hereditary MTC and somatic RET point mutations are described in approximately 50% of MTC cases. The RET single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been implicated in the pathogenesis and progression of MTC. The presence of S836S neutral variant might modify disease susceptibility and clinical phenotype in MTC. However, the exact mechanism by which this polymorphism modulates the MTC pathogenesis is still poorly understood. One of the proposed mechanisms suggests that the S383S neutral variant might be in linkage disequilibrium (LD) with unknown functional variants; these might be modulating gene expression. In patients with Hirschsprung's disease, strong LD between S836S and RET 3'UTR variants has been reported. Here, we evaluated the frequency of rs76759170 and rs3026785 3'UTR polymorphisms in patients with MTC and observed strong LD between these variants and S836S polymorphism. Interestingly, we demonstrated that the 3’UTR variants may affect the RET mRNA structure and flexibility, supporting the hypothesis of a functional involvement of the 3’UTR variant allele on secondary structure of RET mRNA. Furthermore, the haplotype harboring these variants was associated with development of metastatic disease in individuals with MTC.

O carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) constitui a neoplasia maligna mais comum do sistema endocrinológico, respondendo por aproximadamente 95% dos casos. O CDT é considerado uma neoplasia de comportamento indolente com baixas taxas de morbidade e mortalidade. No entanto, alguns pacientes apresentam doença mais agressiva e a identificação desses pacientes (com maior risco de recorrência, morbidade e mortalidade) permanece como um dos grandes desafios no manejo dessa neoplasia. Na tentativa de individualizar o risco e identificar esse grupo de pacientes mais propensos a desfechos desfavoráveis, diversos fatores prognósticos já foram descritos. Os primeiros fatores identificados foram derivados de estudos que avaliaram características clínicas e patológicas dos pacientes e, mais recentemente, novas estratégias, como uso de marcadores laboratoriais e moleculares, e resposta ao tratamento inicial têm sido propostas. Neste artigo revisamos criticamente os principais fatores prognósticos descritos na literatura, discutindo as suas aplicações e limitações na prática clínica. Observamos que praticamente todos os fatores prognósticos descritos até o momento apresentam limitações: 1) os fatores clínico-patológicos são derivados de estudos antigos, nos quais o curso da doença parece diferir do padrão atual, e utilizam a mortalidade como desfecho principal; 2) a determinação da tireoglobulina sérica, o mais estudado fator prognóstico laboratorial, advém de estudos com limitações metodológicas que dificultam a sua interpretação e aplicação; 3) os fatores moleculares ainda carecem de dados que demonstrem superioridade na individualização dos pacientes, quando comparados aos fatores disponíveis. Na análise comparativa, a avaliação da resposta ao tratamento inicial parece apresentar o melhor desempenho como fator prognóstico para a evolução do paciente em médio e longo prazo.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no protooncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora, estas variações alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países Americanos e Europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes Brasileiros com CMT esporádico. / Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exon 11 (G691S) 13 (L769L), 14 (S836S) and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no protooncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora, estas variações alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países Americanos e Europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes Brasileiros com CMT esporádico. / Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exon 11 (G691S) 13 (L769L), 14 (S836S) and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.