Magíster en Bioquímica área de Especialización en Bioquímica Clínica Aplicada / Memoria de título de bioquímico / A nivel mundial, el cáncer de mama (CM), es el más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres, representando el 23% del total de casos nuevos de cáncer y el 14% del total de muertes por cáncer. En Chile, también constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la mortalidad por esta causa, ha ido en aumento en las últimas dos décadas. Aún cuando la etiología exacta del CM es desconocida, existen múltiples factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología, siendo la historia familiar de CM el más importante. Actualmente se ha establecido que la predisposición heredada al CM, involucra la participación de 3 categorías de alelos de susceptibilidad, de acuerdo al perfil de riesgo que ellos confieren: 1.- Genes de alta penetrancia, 2.- Genes de moderada penetrancia y 3.- Alelos de baja penetrancia. Estos últimos, han sido objeto de gran interés por distintos grupos investigadores. Se trata de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) que confieren bajo riesgo para el desarrollo de CM y que son relativamente comunes en la población, razón por la cual podrían explicar hasta el 22% de los casos de CM que no presentan mutaciones en los genes de alta y moderada penetrancia conocidos en la actualidad. Los SNPs rs3803662 (TOX3), rs13387042 (2q35) y rs13281615 (8q24) se han identificado como alelos de susceptibilidad de baja penetrancia para CM en diversos trabajos realizados principalmente en población Europea y Asiática, estableciéndose como alelo de riesgo a aquel que presenta menor frecuencia poblacional y describiéndose aumentos de riesgo para el desarrollo de la enfermedad que varían entre 1.05 – 1.65 veces. En el presente trabajo, mediante un estudio caso-control, se analizó la asociación entre estos SNPs y riesgo para CM familiar en población Chilena. Para esto, se realizó genotipificación de los SNPs rs3803662, rs13387042 y rs13281615 en 347 casos de CM y en 801 controles. Los casos de CM, se dividieron según historia familiar de CM (215 casos con CM familiar (subgrupo A), y 132 casos sin antecedentes familiares de CM, y con edad de diagnóstico temprano (≤ 50 años) (subgrupo B)). Se establecieron las frecuencias alélicas y genotípicas de cada polimorfismo, y se analizó su asociación con aumento del riesgo para CM, aplicando software estadísticos. Además se realizaron genotipos combinados entre los distintos SNPs en estudio y se analizó el efecto de estos, sobre el riesgo para CM. Los resultados obtenidos, mostraron que el alelo T del SNP rs3803662 y el alelo A del SNP rs13387042, se asociaron significativamente con aumento del riesgo para CM (OR: 1.44; IC95%: [1.20-1.74]; p<0.0001 y OR: 1.34; IC95%: [1.11-1.61]; p=0.0009, respectivamente). Además, se encontró que el alelo G del SNP rs13281615 (8q24), descrito en la literatura como el alelo de riesgo para CM, fue el alelo de mayor frecuencia en población Chilena. Sin embargo, este alelo no se asoció con aumento del riesgo para CM. En relación a los genotipos combinados, entre los SNPs rs3803662 y rs13387042, rs3803662 y rs13281615, y rs13387042 y rs13281615, se observó que el riesgo para CM aumentó a medida que aumentaba el número de alelos de riesgo. Además, en el subgrupo B, el genotipo combinado doble homocigoto de riesgo entre los SNPs rs3803662 y rs13387042 (T/T-A/A), presentó interacción génica en escala aditiva. Como conclusión de este trabajo se postula que, en población Chilena, el alelo T del SNP rs3803662 y el alelo A del SNP rs13387042, son alelos de susceptibilidad de baja penetrancia para el desarrollo de CM; que el riesgo que estos confieren, aumenta a medida que aumenta el número de alelos de riesgo; y que en mujeres jóvenes (≤ 50 años), sin antecedentes familiares de CM, existe interacción génica entre los SNP rs3803662 y rs13387042. / Worldwide, breast cancer (BC) is the most common and the leading cause of death by cancer in women, accounting for 23% of all new cancer cases and 14% of all cancer deaths. In Chile, it is also the leading cause of death by cancer in women, and mortality from this cause, has been increasing in the last two decades. Although the exact etiology of BC is unknown, there are many risk factors associated with the development of this disease, family history of BC being the most important. It has now been established that the inherited predisposition to BC, involves the participation of three categories of susceptibility genes, according to the risk profile they give: 1.- High penetrance genes, 2.- Moderate penetrance genes and 3.- Low-penetrance alleles. The latter have been the subject of great interest in various research groups. It relates to single nucleotide polymorphisms (SNPs) that confer low risk for the development of BC and are relatively common in the population; this could explain up to 22% of BC cases where there are no mutations in the genes of high and moderate penetrance currently known. The SNPs rs3803662 (TOX3), rs13387042 (2q35) and rs13281615 (8q24) have been identified as susceptibility alleles with low penetrance for BC in various studies done primarily in European and Asian population, establishing as risk allele the one with the lowest population frequency and describing increases on the risk for development of the disease ranging between 1.05 - 1.65 times. In this thesis, through a case-control study, it was examined the association between these SNPs and the risk of family BC on the Chilean population. For this, it was performed genotyping of SNPs rs3803662, rs13387042 and rs13281615 in 347 cases of BC and on 801 controls. BC cases were divided according to family history of BC (215 cases with family BC (subgroup A), and 132 cases with no family history of BC, and early diagnosis age (≤ 50 years) (subgroup B)). Using statistical software were established genotypic and allelic frequencies of each polymorphism, and analyzed their association with increased risk of BC. Combined genotypes were also carried out between different SNPs studied and the effect of these on the risk of BC was analyzed. The results obtained showed that the T allele of SNP rs3803662 and allele A of SNP rs13387042, were significantly linked with increased risk of BC (OR: 1.44; IC95%: [1.20-1.74]; p <0.0001 and OR: 1.34; IC95%: [1.11-1.61]; p = 0.0009, respectively). Furthermore, it was found that the G allele of SNP rs13281615 (8q24), described in the literature as the risk allele for BC, was the most frequent allele in Chilean population. However, this allele was not associated with increased risk of BC. Regarding combined genotypes among SNPs rs13387042 and rs3803662, rs13281615 and rs3803662, rs13387042 and rs13281615, it was observed that the risk of BC increased as the number of risk alleles increased. Furthermore, in subgroup B, double homozygous risk combined genotype between SNPs rs3803662 and rs13387042 (T/T-A/A), presented additive scale gene interaction. As conclusion of this studies it is postulated that, in Chilean population, the T allele of SNP rs3803662 and A allele of SNP rs13387042, are susceptibility alleles of low penetrance for the development of BC; that the risk they confer increases as it increase the number of risk alleles; and that on young women (≤ 50 years) with no family history of BC, gene interaction exists between rs3803662 and rs13387042.