Thèse de doctorat : Neuroscience : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 222-236.

Thèse de doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2007. Thesis : Neurosciences : Morehouse school of medicine (Atlanta) : 2007. / Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 203-228.

Thèse de doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 36 p.

Thèse doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 14 p.

Thèse doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2006. Thèse doctorat : Neurosciences : Copenhagen - Danemark : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 61 p.

Bâti sur des données ayant identifié le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus (NSC), composante centrale de l'horloge circadienne des mammifères, comme une structure à fortes potentialités de plasticité structurale, ce travail de thèse a visé à déterminer si la synchronisation photique de l’horloge pouvait mettre en jeu une telle plasticité. Par une analyse ultrastructurale, nous démontrons que le cycle jour/nuit s’accompagne de remaniements neurono-gliaux du NSC affectant différentiellement les neurones à VIP, principales cibles d'intégration des messages rétiniens, et les neurones à vasopressine. Ces remaniements seraient bien liés à la synchronisation photique de l’horloge dans la mesure où, dans le NSC, l’expression rythmique de la GFAP, une protéine du cytosquelette des astrocytes, est abolie sous obscurité constante, tandis que les fluctuations journalières des glucocorticoïdes circulants, connues pour moduler la synchronisation photique, sont apparues être impliquées dans la régulation rythmique de cette plasticité. Grâce au développement d’une méthode d’analyse quantitative en imagerie confocale, nous montrons une augmentation diurne de la densité d’innervation synaptique, glutamatergique et non glutamatergique, sélective des neurones à VIP. Des données en microscopie électronique indiquent que ce remodelage synaptique n’implique pas les synapses GABAergiques, au moins au niveau dendritique des neurones à VIP. Ce travail a permis d’identifier formellement la composante centrale de l’horloge circadienne, le NSC, comme une structure capable d’adapter, de manière rapide et réversible, son architecture gliale et synaptique aux exigences fonctionnelles. / This thesis work was based on data identifying the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus (SCN), the central component of the mammalian circadian clock, as a structure with a high potential for structural plasticity. It was aimed at determining whether the photic synchronization of the clock may involve such a plasticity.Using an exhaustive ultrastructural analysis, we showed that the SCN underwent day/night rearrangements of its neuronal-glial network, which affected differentially the VIP (vasoactive intestinal peptide)-synthesizing neurons, the main targets for retinal signals, and the vasopressin-synthesizing neurons. The rearrangements appeared to be linked with photic synchronization as the rhythmic expression of GFAP, an astrocytic cytosqueletal protein, was abolished in SCN under constant darkness. Moreover we found the daily fluctuations of circulating glucocorticoids, known as modulators of photic synchronization of the clock, to be involved in the rhythmic regulation of SCN structural plasticity.Thanks to the development of a quantitative analysis method in confocal imaging, we showed a selective increase at daytime in the glutamatergic and non-glutamatergic synapses made on the VIP neurons. Complementary electron-microscopic data indicated that the synaptic remodeling did not involve GABAergic synapses, at least at the dendritic level of VIP neurons.This work permitted to formally identify the central component of the circadian clock, the SCN, as a structure able to adapt, rapidly and reversibly, its glial and synaptic architecture to functional needs.

La présente étude a investi les effets des lésions des systèmes monoaminergiques surles fonctions motrices et non-motrices, y compris l’évaluation des comportements anxieux etdépressifs ainsi que les rythmes circadiens dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP).D’abord, nous avons mis en place un modèle animal approprié en utilisant une intoxication auParaquat/Maneb (PQ/MB) ou avec des lésions sélectives des systèmes monoaminergiques.Ensuite, nous avons caractérisé les modèles en utilisant des approches comportementale,biochimique et électrophysiologique.Dans la première partie de cette étude, nous avons investi la validité du modèle PQ/MB parévaluer les effets du PQ/MB sur : (1) l’activité locomotrice et la coordination motrice enutilisant les tests de l’Open Field et du Rotarod, (2) les comportements anxieux et dépressif enutilisant les tests du labyrinthe en croix surélevé et de la nage forcée respectivement, (3)l’activité neuronale du noyau sous-thalamique en utilisant des enregistrements extracellulairesunitaires et (4) les concentrations tissulaires en dopamine, noradrénaline et sérotonine dans lestriatum et le cortex frontal.Nos résultats montrent que les rats Sprague Dawley mâles ne sont pas sensibles de la mêmefaçon au PQ/MB et que les déficits moteurs observés chez les animaux vulnérables ne sont passeulement le résultat d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques, mais pourraient êtreaussi une conséquence des problèmes périphériques. Néanmoins, les troubles non-moteursobservés chez les animaux de tous les groupes traités pourraient constituer une conséquencedirecte de la déplétion dopaminergique bilatérale.En se basant sur les résultats de la première partie, nous avons utilisé le modèle du rat 6-OHDApour investir les effets de dégénérescence des cellules dopaminergique seule ou combinée avecles déplétions noradrénergique et sérotoninergique sur l’activité électrique des neurones dunoyau suprachiasmatique (SCN) en utilisant des enregistrements électrophysiologiquesextracellulaires. Le SCN est une structure clé impliquée dans le contrôle des rythmescircadiens. Nos résultats montrent pour la première fois que les déplétions monoaminergiquessont à l’origine des changements dans l’activité électrique des neurones du SCN, apportant desrésultats nouveaux qui suggèrent que les changements dans la décharge électrique des SCN quiperturbent les rythmes circadiens font partie de la physiopathologie de la MP. / The present study aimed to investigate the effects of monoaminergic system lesionson the motor and non-motor functions, including anxiety, depression and circadian rhythmswithin the context of Parkinson’s disease. First, we developed appropriate animal models usingcombined paraquat/maneb (PQ/MB) intoxication or using selective lesions of monoaminergicsystems; second, we characterized the models using behavioral, biochemical andelectrophysiological approaches.In the first part of the study, we investigated the relevance of the PQ/MB model by studyingthe effects of combined PQ/MB on: (1) locomotor activity and motor coordination using theopen field and the rotarod test respectively, (2) anxiety and “depressive-like” behaviors usingthe elevated plus maze and the forced swim test respectively, (3) subthalamic nucleus neuronalactivity using extracellular single unit recordings and (4) tissue level of dopamine,noradrenaline and serotonin in the striatum and frontal cortex.Our data provide evidence that male Sprague Dawley rats are not equally sensitive to PQ/MBand that the observed motor deficits in vulnerable animals are not only a result of dopamineneuron degeneration, but may also be a consequence of peripheral disabilities. Nevertheless,the parkinsonian-like non-motor impairments may be a direct consequence of the bilateraldopamine depletion.Based on the results of the first part, we used the 6-OHDA rat model to investigate the effectsof DA cell degeneration, alone or combined with the noradrenaline (NA) and/or serotonin (5-HT) depletions, on the electrical activity of suprachiasmatic nucleus (SCN) neurons usingextracellular electrophysiological recordings. SCN is a key structure involved in the control ofcircadian rhythms. Our data provide the first evidence that monoamine depletions are at theorigin of changes in the firing activity of SCN neurons, suggesting new insight into theinvolvement of these electrical changes in the pathophysiology of circadian rhythms disruptionin PD.