Orientador: Luciene Arilho Ribeiro-Bicudo / Banca: Danilo Moretti-Ferreria / Banca: Nádia Bérgamo / Banca: Narciso Vieira / Banca: Rosangela Vieira de Andrade / Resumo: Classificada como a quarta anomalia congênita mais frequente em recém-nascidos, as anomalias craniofaciais constituem um grupo diverso e complexo, determinando, na maioria das vezes aos seus portadores, um prognóstico reservado. Dentre as alterações craniofaciais destacam-se aquelas que ocorrem em função de alterações no desenvolvimento da linha média craniofacial. Alguns estudos genéticos mostram o envolvimento de vários genes durante os diferentes processos de desenvolvimento craniofacial. O gene Sonic Hedgehog (SHH) é expresso durante o desenvolvimento normal dos tecidos da linha média facial. Alguns estudos relatam a atividade da via sinalizadora do gene SHH na formação craniofacial, especialmente sua influência sobre os defeitos de linha média. Os genes mais conhecidos relacionados à rede sinalizadora do SHH compreendem, além do SHH, os genes ZIC2, TGIF, PTCH1, GLI2, FAST1, TDGIF, SUFU e o DHCRT. O objetivo desse trabalho foi realizar a análise de mutações nos genes GLI2 e PTCH1, através do sequenciamento direto, em 110 indivíduos com anomalias craniofaciais de linha média, olho e face, previamente analisados para os genes SHH, TGIF e SIX3. Os resultados obtidos pelo sequenciamento do gene GLI2 mostraram a presença de quatorze variações em regiões codificadoras, em 14 indivíduos brasileiros sem parentesco: 1 deleção, 1 inserção, 9 variantes não sinônimas e 3 variantes sinônimas. Nenhuma dessas variações foram encontradas nos 96 controles brasileiros normais. Seis dos quatorze indivíduos apresentavam manifestações fenotípicas que variavam de fissura de lábio/palato isolada com polidactilia, anomalia de arco branquial a Holoprosencefalia (HPE) semi-lobar. Novas variantes foram encontradas nesse gene em pacientes com comprometimento na junção temporomandibular (ATM), um novo achado... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Classified as the fourth most frequent congenital anomaly in newborns, the craniofacial anomalies occupy a wide and complex group, setting in the most of its carriers, a reserved prognosis. Some genetics studies show the involvement of several genes during different processes of craniofacial development. The Sonic Hedgehog gene (SHH) is expressed during the normal development of the midline facial tissues. Some of the studies reveals the activity of the signaling pathway of the SHH in the craniofacial formation, specially on its influence on the defects in the midline. The most known genes related to the SHH signaling pathway include, ZIC2, TGIF, PTCH1, GLI2, FAST1, TDGIF, SUFU and DHCRT, besides SHH. The main purpose of this work was to analyze the mutations in the GLI2 and PTCH1 genes, through direct sequencing, in 110 individuals with midline craniofacial anomalies, previously screened for SHH, TGIF and SIX3 genes. The results obtained by direct sequencing of GLI2 gene show the presence of 14 variations in coding region, in 14 unrelated Brazilian individuals: 1 deletion, 1 insertion, 9 no synonymous variants and 3 synonymous variant. None of these variations were found in the 96 Brazilian control individuals. Six of the fourteen individuals had phenotypic manifestations that varied from isolated lip/palate cleft with polydactyly, branchial arch anomalies to semi-lobar Holoprosencephaly (HPE). New variants were found in this gene in patients with temporomandibular joint commitment, a new clinical finding noted in GLI2 mutation. The analysis of PTCH1 gene shows the presence of seven new variants in 14 unrelated Brazilian individuals: 4 in intragenic regions and 3 in splicing regions. None of these variations were found in the 96 Brazilian control group. The duplication of 18pb, found on intron 1 in 7 individuals with HPE, took attention and... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-07-01Bitstream added on 2014-06-13T18:43:15Z : No. of bitstreams: 1 bertolacini_cdp_dr_botib.pdf: 1043152 bytes, checksum: fd57ba427e92527957a21b7791123e05 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Classificada como a quarta anomalia congênita mais frequente em recém-nascidos, as anomalias craniofaciais constituem um grupo diverso e complexo, determinando, na maioria das vezes aos seus portadores, um prognóstico reservado. Dentre as alterações craniofaciais destacam-se aquelas que ocorrem em função de alterações no desenvolvimento da linha média craniofacial. Alguns estudos genéticos mostram o envolvimento de vários genes durante os diferentes processos de desenvolvimento craniofacial. O gene Sonic Hedgehog (SHH) é expresso durante o desenvolvimento normal dos tecidos da linha média facial. Alguns estudos relatam a atividade da via sinalizadora do gene SHH na formação craniofacial, especialmente sua influência sobre os defeitos de linha média. Os genes mais conhecidos relacionados à rede sinalizadora do SHH compreendem, além do SHH, os genes ZIC2, TGIF, PTCH1, GLI2, FAST1, TDGIF, SUFU e o DHCRT. O objetivo desse trabalho foi realizar a análise de mutações nos genes GLI2 e PTCH1, através do sequenciamento direto, em 110 indivíduos com anomalias craniofaciais de linha média, olho e face, previamente analisados para os genes SHH, TGIF e SIX3. Os resultados obtidos pelo sequenciamento do gene GLI2 mostraram a presença de quatorze variações em regiões codificadoras, em 14 indivíduos brasileiros sem parentesco: 1 deleção, 1 inserção, 9 variantes não sinônimas e 3 variantes sinônimas. Nenhuma dessas variações foram encontradas nos 96 controles brasileiros normais. Seis dos quatorze indivíduos apresentavam manifestações fenotípicas que variavam de fissura de lábio/palato isolada com polidactilia, anomalia de arco branquial a Holoprosencefalia (HPE) semi-lobar. Novas variantes foram encontradas nesse gene em pacientes com comprometimento na junção temporomandibular (ATM), um novo achado... / Classified as the fourth most frequent congenital anomaly in newborns, the craniofacial anomalies occupy a wide and complex group, setting in the most of its carriers, a reserved prognosis. Some genetics studies show the involvement of several genes during different processes of craniofacial development. The Sonic Hedgehog gene (SHH) is expressed during the normal development of the midline facial tissues. Some of the studies reveals the activity of the signaling pathway of the SHH in the craniofacial formation, specially on its influence on the defects in the midline. The most known genes related to the SHH signaling pathway include, ZIC2, TGIF, PTCH1, GLI2, FAST1, TDGIF, SUFU and DHCRT, besides SHH. The main purpose of this work was to analyze the mutations in the GLI2 and PTCH1 genes, through direct sequencing, in 110 individuals with midline craniofacial anomalies, previously screened for SHH, TGIF and SIX3 genes. The results obtained by direct sequencing of GLI2 gene show the presence of 14 variations in coding region, in 14 unrelated Brazilian individuals: 1 deletion, 1 insertion, 9 no synonymous variants and 3 synonymous variant. None of these variations were found in the 96 Brazilian control individuals. Six of the fourteen individuals had phenotypic manifestations that varied from isolated lip/palate cleft with polydactyly, branchial arch anomalies to semi-lobar Holoprosencephaly (HPE). New variants were found in this gene in patients with temporomandibular joint commitment, a new clinical finding noted in GLI2 mutation. The analysis of PTCH1 gene shows the presence of seven new variants in 14 unrelated Brazilian individuals: 4 in intragenic regions and 3 in splicing regions. None of these variations were found in the 96 Brazilian control group. The duplication of 18pb, found on intron 1 in 7 individuals with HPE, took attention and... (Complete abstract click electronic access below)