Made available in DSpace on 2019-03-29T23:26:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-12-18 / This is a cross-sectional study of exploratory and describing nature, that has the aim of to investigate the attitudes and practices of the doctors and nurses of the family health strategy program of Mossoró (RN) in respect to the diagnosis of breast cancer, and their knowledge about the Ministry of Health (MH) recommendations at this subject. To collect the datafulfill in march 2008, was used a self-applied questionnaire, compounded of social-demographic data, evaluation of the knowledge, attitudes and practices, applied to the 80 health professionals, being 33 doctors and 47 nurses. The data were organized and analyzed with descriptive statistics and for the bivariate analyzes the Pearson's chi-square test or Fisher's exact test was used when it was indicated. The participants have had an average age of 42 years old, 54,5% of the doctors and 89,0% of the nurses were women, 63,7% were married and with household income above 8 minimum wages. For the time of actuating on the primary attention, 45,5% of the doctors and 17,8% of the nurses have had at the most of 5 years. We ve obtained a low level of knowledge among the interviewed professionals, doctors 18,2% and nurses 0%, if we consider the beginning of mammographic screening from 50 years old, according to the MH s recommendations. The doctors and the nurses don t fill out the formularies of reference and contra reference in a correct manner and that, mainly the doctors, refer their patients in the absence of formularies. At the evaluation of the practice in the presence of a high risk, 35 years old woman, 2,1% of the nurses and 9,1% of the doctors would request a mammography. About the orientation of their patients at the diagnosis of breast cancer, 93,6% of the nurses and 48,5% of the doctor use at their ambulatories the information about the breast self-exam (BSE), orientation about the periodic consultation and the importance of the complementary exams (BCE). The majority of the interviewed participants is young, predominantly women, and married, with an average of 2 sons, with mean time to conclude the graduation in 10 years. They know the importance of the accomplishment of the BCE, however they don t demonstrate to know the correct time to its achievement. Few participants know the importance of the mammography as a screening method for breast cancer. The amount of mammographic exams offered by the SMS is small, and its schedule is passing by adaptation, these barriers difficult the planning of implantation of a municipal screening program. The population s lack of knowledge about the importance of prevention was the main limiting factor for the breast cancer screening, cited by the participants. We conclude that health professionals have no knowledge of the importance of mammography and age for the beginning of its implementation in screening for breast cancer, attitudes and inadequate recovery in completing the form reference and practical flaws with regard to young women with high risk for breast cancer and health education of the population they assisted. We conclude that to reach a decrease in mortality on breast cancer at Mossoró city, it s necessary to work on three fronts: Implant and consolidate the Health and Permanent Educational National Program (HPENP); increase the offer of mammography exams available at the Primary Attention and promote health education for the population awaking the self-care for breast health. We suggest the implantation of the Breast Health Project and Mamaeduca Project. / Trata-se de um estudo transversal de natureza descritiva exploratória, que tem como objetivo investigar Investigar o conhecimento, atitude e práticas dos médicos e enfermeiros da Estratégia Saúde da Família (ESF) de Mossoró-RN em relação à detecção do câncer de mama. A coleta dos dados realizou-se em março de 2008, usou-se questionário autoaplicável, composto de dados sociodemográficos, avaliação dos conhecimentos, atitudes e práticas, aplicado aos 80 profissionais de saúde, sendo 33 médicos e 47 enfermeiros. Os dados foram organizados e analisados com estatísticas descritivas e para as análises bivariadas foi utilizado o teste de qui-quadrado de Pearson ou o exato de Fisher, quando indicado. Os participantes tinham idade média de 42 anos, 54,5% dos médicos e 89,0% dos enfermeiros eram do sexo feminino, 63,7% casados e com renda familiar acima de oito salários mínimos. Quanto ao tempo de atuação na atenção básica, 45,5% dos médicos e 17,8% dos enfermeiros tinham um período máximo de cinco anos. Obtivemos um baixo nível de conhecimento entre os profissionais pesquisados, médicos 18,2% e enfermeiros 0%, se considerarmos o início do rastreamento mamográfico a partir dos 50 anos, de acordo com as recomendações do MS. Os médicos e enfermeiros não preenchem os formulários de referência e contra-referência de uma maneira correta e principalmente os médicos encaminham suas pacientes na ausência de formulários. Na avaliação da prática frente a uma mulher de 35 anos de alto risco, 2,1% dos enfermeiros e 9,1% dos médicos solicitariam a mamografia. Na orientação de suas pacientes sobre o diagnóstico do câncer de mama, 93,6% dos enfermeiros e 48,5% utilizam das informações, ensinam AEM, orientam sobre as consultas periódicas e a importância dos exames complementares. A maioria dos entrevistados é jovem, com predominância do sexo feminino, casados, com média de dois filhos, com tempo médio de conclusão da graduação de dez anos. Sabem da importância da realização do ECM, porém desconhecem o período correto para sua realização. Poucos são conhecedores da importância da mamografia como método de rastreamento para o câncer de mama. A quantidade de exame mamográfico disponibilizada pela SMS é baixa, sua marcação passa por adaptação, e esses empecilhos impossibilitam o planejamento de implantação de um programa de rastreamento no município. O desconhecimento da população da importância da prevenção foi o principal fator limitante ao rastreamento do câncer de mama apontado pelos participantes. Concluímos que os profissionais da saúde não apresentam conhecimento da importância da mamografia e da idade para o início de sua realização no rastreamento para o câncer de mama; atitudes inadequadas no preenchimento e valorização do formulário de referência e práticas falhas com relação a mulheres jovens com alto risco para câncer de mama e na educação em saúde da população por eles assistida. Para alcançarmos uma diminuição da mortalidade pelo câncer de mama no município de Mossoró é necessário agirmos em três frentes: implantar e consolidar o Programa Nacional de Educação Permanente e Saúde (PNEPS); aumentar a oferta de exames mamográficos disponibilizados para a atenção básica e promover educação em saúde para a população, despertando o auto-cuidado pela saúde da mama.

Em Portugal, a organização da luta anti-cancerosa acompanhou de uma forma muito próxima o movimento global do primeiro quartel do século XX, ultrapassando alguns países europeus no tocante à planificação e concretização de um projecto que se revelou fundamental na vida médica e científica nacional. Nos anos 20 e 30, o risco posto pela doença acompanhou a transformação profunda do lugar ocupado pela medicina nos domínios da saúde pública, bem como do seu novo papel no seio de uma sociedade que se queria moldada sob o signo da modernidade. Emergiu então um movimento anticanceroso a partir de uma faixa de médicos ligada ao mundo académico, que gravitavam em redor das cúpulas políticas da época. Inserida entre uma especialidade em processo de afirmação e as necessidades assistenciais dos cancerosos, a luta portuguesa contra o cancro resultou da conjugação de uma série de factores que ultrapassam a mera assimilação de novas tecnologias médicas ou até da criação de um espaço próprio para a prática da oncologia. Tornou-se sobretudo num meio para realizar um trabalho intenso de educação para a saúde das populações, num instrumento de ponta na formação médica especializada e numa referência de modernidade científica no contexto do Estado Novo.

Cancer is a complex disease caused by somatic alterations of the genome and epigenome in tumor cells. Increased investments and cheaper access to various technologies have built momentum for the generation of cancer genomics data. The availability of such large datasets offers many new possibilities to gain insight into cancer molecular properties. Within this scope I present two methods that exploit the broad availability of cancer genomic data: OncodriveROLE, an approach to classify mutational cancer driver genes into activating and loss of function mode of actions and MutEx, a statistical measure to assess the trend of the somatic alterations in a set of genes to be mutually exclusive across tumor samples. Nevertheless, the unprecedented dimension of the available data raises new complications for its accessibility and exploration which we try to solve with new visualization solutions: i) Gitools interactive heatmaps with prepared large scale cancer genomics datasets ready to be explored, ii) jHeatmap, an interactive heatmap browser for the web capable of displaying multidimensional cancer genomics data and designed for its inclusion into web portals, and iii) SVGMap, a web server to project data onto customized SVG figures useful for mapping experimental measurements onto the model. / El cancer és una malaltia complexa causada per alteracions somàtiques del genoma i epigenoma de les cèl•lules tumorals. Un augment d’inversions i l'accés a tecnologies de baix cost ha provocat un increment important en la generació de dades genòmiques de càncer. La disponibilitat d’aquestes dades ofereix noves possibilitats per entendre millor les propietats moleculars del càncer. En aquest àmbit, presento dos mètodes que aprofiten aquesta gran disponibilitat de dades genòmiques de càncer: OncodriveROLE, un procediment per a classificar gens “drivers” del càncer segons si el seu mode d’acció ésl'activació o la pèrdua de funció del producte gènic; i MutEx, un estadístic per a mesurar la tendència de les mutacions somàtiques a l’exclusió mútua. Tanmateix, la manca de precedents d’aquesta gran dimensió de dades fa sorgir nous problemes en quant a la seva accessibilitat i exploració, els quals intentem solventar amb noves eines de visualització: i) Heatmaps interactius de Gitools amb dades genòmiques de càncer a gran escala, a punt per ser explorades, ii) jHeatmap, un heatmap interactiu per la web capaç de mostrar dades genòmiques de cancer multidimensionals i dissenyat per la seva inclusió a portals web; i iii) SVGMap, un servidor web per traslladar dades en figures SVG customitzades, útil per a la transl•lació de mesures experimentals en un model visual.

The aim of this thesis is to carry out an in-depth study of various aspects of breast cancer epidemiology. Firstly, we have confirmed that DCIS incidence in Girona has increased over recent decades. Proportions of screen-detected cancers, interval cancers and non-screen-detected cancers during the start-up phase of the mammographic screening programme were found to be 42.2%, 5.8% and 52.2%, respectively. Secondly, we have found that luminal A-like was the most frequent subtype associated with the best survival rate, while triple-negative breast cancer was related to the lowest survival rate. Importantly, we have concluded that breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers provides prognostic value, regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and method of detection. Finally, we have demonstrated that method of detection also provides prognostic value regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers. / L’objectiu d’aquesta tesi és realitzar aprofundir en diversos aspectes de l'epidemiologia del càncer de mama. Hem confirmat que la incidència del DCIS a Girona ha augmentat en les últimes dècades. Les proporcions dels càncers detectats mitjançant el programa de cribratge, fora d’aquest i els càncers d'interval van ser del 42,2%, 52,2% i 5,8%, respectivament. Per altra banda, el subtipus amb la supervivència més elevada i més baixa van ser el luminal A-like i el triple negatiu, respectivament. És important destacar que el subtipus molecular de càncer de mama definit per biomarcadors determinats amb tècniques d’IHC proporciona valor pronòstic, independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l’afectació dels ganglis i el mètode de detecció. Finalment, hem demostrat que el mètode de detecció del càncer també proporciona valor pronòstic independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l'afectació dels ganglis i el subtipus molecular.

Carcinomas initiate their invasion hijacking the innate plasticity of both epithelial cells and mesenchymal stromal cells in a reciprocal way. Chemical and mechanical dialogue between stromal fibroblasts and carcinoma cells causes on one hand fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation, and on the other, epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a response to myofibroblast-generated desmoplasia. First part of this thesis addresses the description of a protein complex including Snail1, p65 subunit of NF-κB, and PARP1 involved in poorly understood issue of mesenchymal gene activation (especially extracellular matrix, ECM, coding genes) in epithelial cells undergoing EMT and in fibroblasts. In the second part of this work, we describe Snail1 transcription factor to be the molecular power-source of the stroma-remodeling myofibroblasts. We demonstrate that even few Snail-expressing fibroblasts among the majority of non-expressing ones define through a RhoA/αSMA pathway the mechanical properties of the stroma needed for proper wound healing and tumor invasion. Our work shows that the presence of Snail1-positive fibroblasts and oriented ECM fiber organization in the stroma of breast infiltrating carcinomas are robust prognostic factors for malignant breast cancers with lymph node involvement. / Els carcinomes inicien la seva invasió segrestant la plasticitat innata de les cèl·lules afectades, tant les epitelials del tumor com les mesenquimals de l'estroma tumoral. El diàleg químic i mecànic recíproc entre els fibroblasts de l'estroma i les cèl·lules de carcinoma promou d'una banda la transdiferenciació de fibroblasts a miofibroblasts, i de l'altra, la transició epiteli-mesenquima (EMT). La primera part d'aquesta tesi aborda la descripció d’un complex de proteïnes, que inclou Snail1, la subunitat p65 de NF-κB i PARP1, que regula la transcripció de gens mesenquimals (especialment els gens que codifiquen els proteïnes de matriu extracel•lular, ECM) en fibroblasts i en cèl•lules epitelials durant l’EMT. En la segona part d'aquest treball, descrivim que el factor de transcripció Snail1 actua com a font d'alimentació molecular dels miofibroblasts que remodelen l'estroma. Demostrem que uns quants fibroblasts expressant Snail1 entre una majoria que no n’expressen defineixen, a través de l’activació de RhoA/αSMA, les propietats mecàniques de l’estroma necessaries pel tancament de ferides i la promoció de la invasió tumoral. El nostre treball revela que la presència de fibroblasts positius per Snail1 i d’una organització orientada de les fibres de l’ECM en l'estroma de carcinomes infiltrants de mama són factors pronòstics robustos per als càncers malignes de mama amb afectació ganglionar.

Introducción. La aparición de segundos tumores metacrónicos tras el diagnóstico de un carcinoma escamoso de cabeza y cuello es uno de los principales obstáculos para la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. El pronóstico de los segundos tumores es significativamente peor que el de los tumores índice de la misma localización. No existe unanimidad en la literatura sobre las causas de este fenómeno, aunque algunos autores lo relacionan a los tratamientos aplicados al tumor índice. Objetivos. Se pretende comprobar la influencia pronóstica de la aparición de una neoplasia metacrónica en la supervivencia final de una cohorte de pacientes diagnosticados y tratados de un carcinoma escamoso de cavidad oral, faringe o laringe. Asimismo se plantea la evaluación de diferentes factores relacionados con el tumor índice en el pronóstico del paciente tras su segundo tumor de cabeza y cuello. Pacientes y Métodos. Se realizó una revisión retrospectiva de la información contenida en la base de datos de tumores del servicio de ORL del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en el periodo 1985-2006. Esta base de datos constituye un registro prospectivo de todos los casos de tumores malignos diagnosticados y tratados en el propio centro, y recoge información referente a la localización, extensión y tratamiento de los tumores, así como de su evolución. La muestra de estudio se compone de 3676 pacientes diagnosticados de carcinomas escamosos de cavidad oral, oro e hipofaringe y laringe, con un mínimo de 12 meses de seguimiento. En 301 casos se diagnosticaron segundos tumores de las mismas localizaciones (8% del total) Se emplearon técnicas de regresión de Cox multivariante para el estudio de los factores pronósticos, así como técnicas de generación de árboles de decisión (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID). Resultados. Se observó una disminución de la supervivencia de los pacientes desde el diagnóstico del segundo tumor de vías aerodigestivas superiores (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) de un 10% respecto a la de los pacientes con un único tumor de dichas localizaciones. El análisis uni y multivariante convencional no consiguió detectar factores pronósticos relevantes relacionados con el tumor índice. Por el contrario, las técnicas de generación de árboles permitieron destacar la relevancia de la extensión del tumor índice y el uso de radioterapia en su tratamiento como factores pronósticos de supervivencia tras el diagnóstico de una segunda neoplasia. Esta información ha servido de base para la propuesta de un sistema de clasificación pronóstica de las segundas neoplasias. Conclusiones. La aparición de segundas neoplasias reduce la supervivencia de los pacientes afectos de carcinomas de cabeza y cuello. La extensión del tumor índice y el empleo de radioterapia en el tratamiento del mismo condicionan la supervivencia de los pacientes que presentan una segunda neoplasia. La naturaleza de estas relaciones es compleja y escapa a los métodos estadísticos tradicionales. / Introduction Metacrhonous second primary tumors are amongst the main obstacles that hamper long term survival after a head and neck squamous cell carcinoma. When compared with index tumors of the same stage and location, prognosis of second tumors is significantly worse. Medical literature remains controversial regarding the causes of this phenomenon, while some authors point to the use of certain treatment options for the index tumor as a plausible cause. Objectives We studied the prognostic influence of a metachronous tumor in the survival of a cohort of patients diagnosed of a squamous cell carcinomoa of the oral cavity, pharynx or larynx. Secondly, we evaluated the contribution of diverse variables related to the index tumor in the prognosis of the patient after diagnosis of the second neoplasm. Patients and Methods A retrospective review was carried out using the tumor database of the Otolaryngology Department of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau between 1985 and 2006. This database prospectively collects information regarding the localization, extension and treatment of all tumors diagnosed and treated in the department. The study sample was composed of 3676 patients diagnosed of a squamous cell carcinoma of the oral cavity, oro- or hypopharynx or larynx with a minimal follow-up of 12 months. In 301 cases a second primary tumor of the mentioned locations was found (8% of the total number of cases). Multivariate Cox analysis and classification tree algorithms (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID) were used to assess prognostic factors. Results. Second primary tumors of the oral cavity, oropharynx, larynx or hypopharynx showed a 10% decrease in survival with respect to patients with a single tumor of such locations. Conventional uni and multivariate analysis failed to detect relevant prognostic index tumor-related factors. On the other hand, classification tree algorithms highlighted the relevance of index tumor extension and radiotherapy use as relevant predictors of survival after diagnosis of a second malignancy. This information has served as basis for the proposal of a second neoplasms prognostic classification system. Conclusions. Metachronous second neoplasms reduce the survival of patients suffering from head and neck carcinomas. Index tumor extension and the use of radiotherapy in the treatment of the index significantly affect survival of patients with a second malignancy. The nature of these relationships is complex and escapes traditional statistical methods.

El objetivo principal de este trabajo ha sido la identificación de alteraciones moleculares que participen de manera significativa en el desarrollo y la progresión del cáncer de endometrio, con el propósito de añadir mas claves para el descubrimiento de nuevas dianas de diagnosis y terapias individuales contra esta patología. El trabajo ha sido centrado en el estudio de modificaciones en el ADN de las células que forman el tejido tumoral en una serie de pacientes con carcinoma endometrial, en concreto, en el análisis mutacional de los genes PIK3CA y FGFR2 y el análisis de hipermetilación del promotor de los genes RASSF2A y SPRY2, elementos que forman parte de importantes vías de transducción de señales implicadas principalmente en procesos de crecimiento y diferenciación celular. Por un lado, hemos advertido cierto grado de variabilidad en el patrón de expresión de los genes estudiados en los tejidos tumoral y no tumoral y esas diferencias de expresión son, en parte, debidas a la existencia de hipermetilación en las regiones promotoras de los genes implicados. Así mismo, la presencia de mutaciones en regiones génicas que codifican partes de la proteína claves para su función en la célula es también un factor que modifica el patrón de expresión entre tejidos. En concreto, tras el análisis de la expresión inmunohistoquímica de RASSF1A y la presencia o ausencia de metilación en la zona promotora del gen RASSF1A se detectaron tumores con niveles de expresión reducidos y presencia de hipermetilación en el promotor, ambos fenómenos asociados de manera estadísticamente significativa. Lo mismo ocurre, aunque en un grado distinto, con la expresión de SPRY2 en algunos tumores en asociación con la presencia de hipermetilación en el promotor del gen. A través de este análisis hemos descubierto que la expresión de SPRY2 presenta variabilidad en las glándulas endometriales de los tejidos no tumorales a lo largo del ciclo menstrual. Por otro lado hemos visto como el gen PIK3CA se encuentra frecuentemente mutado en las células que forman los tumores de carcinoma de endometrio y que, además, es un suceso que coincide con la presencia de mutaciones en el gen PTEN. Sin embargo, la frecuencia de mutaciones en el gen FGFR2 se ha mostrado baja aunque su expresión a nivel inmunohistoquímico refleja diferencias entre carcinoma de tipo endometrioide y no endometrioide. Por ultimo, añadir una revisión de uno de los fenómenos que ocurren de manera mas frecuente durante la formación y el progreso de los tumores en carcinoma de endometrio: el concepto de “pérdida de heterocigosidad”. En este trabajo hemos considerado primordial incluir un obra en la que se realiza una incursión a los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce la pérdida de heterocigosidad, asi como los métodos que se utilizan para su detección y el significado de algunos patrones de pérdida de heterocigosidad en determinadas regiones cromosómicas en carcinoma de endometrio. / L'objectiu principal d'aquest treball ha estat la identificació d'alteracions moleculars que participin de manera significativa al desenvolupament i la progressió del càncer d'endometri, amb el propòsit d'afegir més claus pel descobriment de noves dianes de diagnosi i teràpies individuals contra aquesta patologia. El treball ha estat centrat en l’estudi de modificacions en l’ADN de les cèl-lules que formen el teixit tumoral en una sèrie de pacients amb carcinoma endometrial, en concret, en l’anàlisi mutacional del gens PIK3CA i FGFR2 i l’anàlisi de hipermetilació del promotor dels gens RASSF1A i SPRY2, elements que formen part d’importants vies de transducció de senyals implicades principalment en processos de creixement i diferenciació cel-lular. En primer lloc hem advertit cert grau de variabilitat en el patró d'expressió dels gens estudiats entre els teixits tumoral i no tumoral i aquestes diferències d'expressió són, en part, degudes a l'existència de hipermetilació en les regions promotores dels gens implicats. Així mateix, la presencia de mutacions en regions gèniques que codifiquen parts de la proteïna claus per la seva funció a la cèl-lula, és també un factor que modifica el patró d'expressió entre entre els teixits tumoral i no tumoral. En concret, després de l’anàlisi immunohistoquímic de l’expressió de RASSF1A i la presència o absència de metilació a la zona promotora del gen RASSF1A, es van detectar tumors amb nivells d’expressió reduïts i presència de hipermetilació en el promotor, ambdós fenòmens associats de manera estadísticament significativa. El mateix passa, encara que amb diferent grau, amb l’expressió de SPRY2 en alguns tumors en associació amb la presència de ipermetilació en el promotor del gen. A través d’aquest anàlisi hem descobert que l’expressió de SPRY2 presenta variabilitat en les glàndules endometrials dels teixits no tumorals al llarg del cicle menstrual. D'altra banda hem vist com el gen PIK3CA es troba freqüentment mutat en les cèl-lules que formen els tumors de carcinoma d'endometri i coincideix amb la presència de mutacions en el gen PTEN. No obstant això, la freqüència de mutacions en el gen FGFR2 s'ha mostrat baixa encara que la seva expressió a nivell inmunohistoquímic reflecteix diferencies entre carcinoma de tipus endometrioide y no endometrioide. Finalment, afegir una revisió d'un dels fenòmens més freqüent en la formació i el progrés dels tumors en carcinoma d'endometri: el concepte de "pèrdua de heterozigositat". En aquest treball hem considerat primordial incloure una obra en que es realitza una incursió als mecanismes moleculars a través dels quals es produeix la pèrdua de heterozigositat, aixi com els mètodes que s'utilitzen en la seva detecció i el significant d'alguns patrons de pèrdua de heterozigositat en determinades regions cromosòmiques en carcinoma d'endometri. / The main point of this study was the identification of molecular alterations that participate in the development and progression of endometrial cancer, in order to add more keys to the discovery of new targets for diagnosis and therapies against this disease. The work has been focused on the study of molecular alterations of DNA from tumour tissues in a series of endometrial carcinoma patients, above all, mutational analysis of PIK3CA and FGFR2 genes and analysis of promoter hyper methylation of SPRY2 and RASSF2A genes, together forming part of signal transduction pathways that are involved in processes of growth and cell differentiation. To begin with, we noticed some variability in the gene expression pattern examined between tumour and normal tissue, and these differences are partly due to hyper methylation in promoter regions at the involved genes. Likewise, mutations in gene regions encoding key protein domains in the cell are also a factor that modifies the gene expression pattern between tumour and normal tissue. In particular, after analysing the immunohistochemical expression of RASSF1A and the presence or absence of methylation in the RASSF1A gene promoter we detected tumours with low expression levels and promoter hyper methylation. The same applies, albeit in a different degree, with SPRY2 expression in some tumours in association with the presence of gene promoter hyper methylation. Through this analysis we found some SPRY2 expression variability in endometrial glands from non-tumour tissues throughout the menstrual cycle. On the other hand we have seen that the PIK3CA gene is frequently mutated in tumour cells from endometrial carcinoma, and this is also a PTEN gene mutation coincident event. However, FGFR2 gene mutation ratio has shown to be low although immunohistochemical expression reflects differences between endometrioid endometrial carcinoma and no-endometrioid type. Finally, we wanted to add a review of one of the phenomena, which occurs more frequently during the formation and progress of tumours in endometrial carcinoma: LOH "loss of heterozygosity". We have considered essential include a review work about the molecular mechanisms through which loss of heterozygosity is produced, the methods used in their detection and significance of some patterns of loss of heterozygosity in specific chromosomal regions in endometrial carcinoma.

El càncer ha estat tradicionalment considerat una malaltia fonamentalment genètica, però recentment s'està fent palès que la desregulació de mecanismes epigenètics contribueix en gran manera al desenvolupament tumoral. Al bell mig de la intersecció entre la genètica i l'epigenètica s'hi troben els factors reguladors de la cromatina (CRFs, en anglès), que són un focus important de recerca a causa de la seva potencial utilitat en teràpies contra el càncer. En aquesta tesi, determino l'estat transcriptòmic de cèl·lules normals i tumorals basant-me en informació epigenètica i regulatòria, i descric l'existència d'una sincronització global de l'expresió gènica en què la regulació controlada per Polycomb es manifesta com a un dels dos components principals. Presento una anàlisi sobre com la baixa expressió dels gens regulats per Polycomb contribueix a l'avenç del càncer de mama i a la transició entre epitel·li i mesènquima. A més, identifico aquesta baixa expressió com a factor valuós de pronòstic independent. Aprofitant les dades genòmiques de càncer que han estat posades a la disposició del públic recentment, també avaluo l'estat mutacional dels CRFs en molts tumors humans provinents de diferents teixits i línies cel·lulars de càncer. Els resultats indiquen que 39 CRFs són potencialment conductors del procès cancerígen en almenys un teixit, malgrat que molts d'ells es torben mutats en freqüències relativament baixes. Finalment, presento un recurs per a visualitzar i analitzar alteracions genòmiques entre línies cel·lulars de càncer en el context de la resistència a fàrmacs i de la informació sobre alteracions de / Cancer has traditionally been regarded as a genetic disease, but recently it is becoming apparent that the deregulation of epigenetic mechanisms greatly contributes to tumour development. At the crossing of genetics and epigenetics lie chromatin regulatory factors (CRFs), which are the focus of intense research due to their potential usefulness in anticancer therapy. In this thesis, I determine the transcriptomic state of normal and tumour cells based on epigenetic and regulatory information, and describe the existence of a global synchronisation of gene expression in which Polycomb regulation arises as one of the two main components. I present an analysis on how the under-expression of Polycomb regulated genes contributes to breast cancer progression and epithelial to mesenchymal transition. Furthermore, I identify this under-expression as a valuable independent prognostic factor. Taking advantage on the wealth of cancer genomics data made available recently, I also evaluate the mutational status of CRFs across many human tumours from different tissues and cancer cell lines, and find that 39 CRFs are potential cancer drivers in at least one tissue, even though most of them are mutated at relatively low frequencies. Finally, I present a resource to visualise and analyse genomic alterations across cancer cell lines in the context of drug sensitivity/resistance and the information on somatic tumour alterations.

Els pacients amb càncer presenten una taxa de supervivència superior si es diagnostiquen a estadis inicials, per la qual cosa és indispensable disposar de marcadors tumorals adequats. Glicoformes de proteïnes específiques es podrian utilizar com marcadors tumorals. S’han investigat les subformes i glicosilació de l’Antígen Prostàtic Específic (PSA) per millorar la seva capacitat de diagnosis de pacients amb càncer de pròstata vs aquells amb hiperplàsia benigna prostàtica. També s’han avaluat glicoproteïnes sèriques amb alteracions glucídiques en pacients de càncer de pàncrees, comparat amb pacients amb pancreatitis crònica i controls. S’ha observat una disminució de la fucosilació core i sialilació del PSA en càncer de pròstata i un augment de la fucosilació core i Sialyl-Lewis X en algunes Proteïnes de fase Aguda en càncer de pàncrees. Aquest canvis s’haurien d’avaluar en un cohort de pacients més gran per determinar el seu paper en el cribratge, diagnòstic o monitorització dels cancers estudiats. / The survival rate of cancer patients is increased when they are diagnosed at localized stage, for which the availability of adequate tumour markers is crucial. The determination of specific tumour‐associated glycoforms may either improve the specificity of known cancer biomarkers such Prostate-Specific Antigen (PSA) or allow the discovery of new tumour markers. This work has investigated PSA subforms and their glycosylation with the aim to improve the differentiation between prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. In addition, serum glycoproteins with altered glycosylation have been evaluated in pancreatic cancer patients, compared to chronic pancreatitis patients and healthy controls. A decrease of PSA core fucosylation and sialylation in Prostate cancer and an increase in some Acute-Phase Proteins core fucosylation and Sialyl-Lewis X in pancreatic cancer were observed. These changes should be evaluated in a larger cohort of patients to determine their role as prostate and pancreatic cancer biomarkers, respectively.

B-cell malignancies encompass a wide variety of distinct diseases including Non Hodgkin lymphoma (NHL) and leukemia. Currently, chemotherapy, radiation and anti-CD20 antibody treatment are the mainstays of B-cell lymphoma and leukemia therapy. However, the fact that a large number of patients are eventually not cured justifies the search for novel and more effective therapeutic approaches. Although induction of differentiation has been shown to be effective in several tumors such as acute promyelocytic leukemia, it has not been tested yet in NHL and leukemia. We therefore hypothesized that transdifferentiation of malignant B cells could be proposed as a novel therapeutic approach. Earlier work of our laboratory demonstrated that the transcription factor C/EBPα could convert immature and mature murine B lineage cells into functional macrophages at high efficiencies. Here we show that the ectopic expression of C/EBPα can likewise induce the conversion of selected human lymphoma and leukemia B-cell lines into macrophages. The reprogrammed cells are functional and quiescent. Importantly, the tumorigenicity of transdifferentiated lymphoma and leukemia cell lines was impaired after transplantation into immunodeficient mice, even when C/EBPα was activated in vivo. In summary, our experiments show for the first time that human cancer cells can be induced to transdifferentiate by C/EBPα into seemingly normal cells at high frequencies, thus proposing transdifferentiation as novel therapeutic approach. In line with this, we believe that the finding of a small molecule that mimics C/EBPα overexpression will open new horizons for the cure of patients affected by B cell malignancies. / Las neoplasias malignas de células B abarcan una amplia variedad de enfermedades diferentes, incluyendo el linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia. Actualmente, la quimioterapia, la radiación y el tratamiento con anticuerpos anti-CD20 son los pilares de la terapia contra el linfoma y la leucemia de células B. Sin embargo, el hecho de que un gran porcentaje de pacientes no se cura con estos tratamientos, justifica la búsqueda de nuevas terapias más eficaces. Aunque la inducción de la diferenciación ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de varios tumores tales como la leucemia promielocítica aguda, esta técnica no se ha probado aún en el tratamiento del LNH o de la leucemia. Por lo tanto, la transdiferenciación de las células B malignas podría ser propuesta como un nuevo enfoque terapéutico. Trabajos anteriores de nuestro laboratorio han demostrado que el factor de transcripción C/EBPα puede convertir células de linaje B murinas inmaduras y maduras en macrófagos funcionales con una alta eficiencia. En este trabajo mostramos que la expresión ectópica de C/EBPα puede inducir la conversión de ciertas líneas de linfoma y leucemia humana en macrófagos. Las células reprogramadas son funcionales y quiescientes. Es importante destacar que la tumorigenicidad de linfoma transdiferenciados y líneas celulares de leucemia se vio afectada después del trasplante en ratones inmunodeficientes, incluso cuando C/EBPα se activó in vivo. En resumen, nuestros experimentos muestran por primera vez que las células de cáncer humano pueden ser inducidas por C/EBPα a transdifferenciarse en células aparentemente normales con una alta frecuencia, proponiendo así la transdiferenciación como nuevo enfoque terapéutico. En línea con esto, creemos que el hallazgo de una pequeña molécula que sea capaz de imitar la sobreexpresión de C/EBPα abrirá nuevos horizontes para la cura de los pacientes afectados por tumores malignos de células B.