Orientador: Denise Pontes Cavalcanti / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T22:10:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Buck_CeciliaOliveiraBarbosa_D.pdf: 3074480 bytes, checksum: d8ed23fbbc34d4773afce0c5bb451361 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Osteocondrodisplasias (OCD) ou displasias esqueléticas são um grupo heterogêneo de doenças genéticas que afetam o crescimento. e o desenvolvimento do esqueleto e possuem alta morbimortalidade associada. Apesar dos avanços recentes no diagnóstico pré-natal e no conhecimento das bases moleculares das OCD, o seu diagnóstico ainda se baseia em anamnese, exame físico e radiografias de esqueleto. A prevalência habitualmente referida de 2,0/10.000, baseada em poucos estudos com populações pequenas, é subestimada. O objetivo deste estudo foi avaliar a epidemiologia das OCD na América do Sul (AS) utilizando uma grande população de mais de 1,5 milhões de nascimentos. Os casos de OCD foram selecionados dos arquivos do ECLAMC (um programa colaborativo de base hospitalar, caso-controle, para vigilância de defeitos congênitos) por dois códigos específicos (75640-OCD e 75650-Osteogenesis Imperfecta). Todos os casos nascidos entre 2000-2007 foram revisados e os diagnósticos finais foram escalonados em quatro níveis de evidência diagnóstica (NED), sendo o NED1 (padrão-ouro) casos com boas radiografias ou estudo molecular confirmando o diagnóstico. No período do estudo, 132 hospitais em 9 paises sul-americanos observaram 1.544.496 nascimentos. Todos os 51.827 controles nascidos no mesmo período foram utilizados para comparação. Excluídos 44 casos, a prevalência geral foi de 3,2/10.000 (IC95% 2,9-3,5) (492 casos em 1.544.496 nascimentos) e 33,6 (25,3-42,3) nos natimortos. Casos letais foram 50% (natimortos e óbito neonatal precoce). O diagnóstico foi referido como pré-natal na maioria dos casos (359-73%). Os grupos de OCD mais frequentes, segundo a classificação internacional, foram: G-1 (FGFR3) - 31%; G-25 (OI) - 23,5%; G-9 (CCP) - 4,5%; G-2 (Colágeno 2) - 4%; G-18 (Bent bones) - 4%. As prevalências das OCD mais comuns foram: OI - 0,74 (0,61-0,89); D. Tanatofórica - 0,47 (0,36-0,59); Acondroplasia - 0,44 (0,33-0,56); D. Campomélica - 0,10 (0,05-0,16). A taxa de mutação/gameta/geração para Acondroplasia foi 1,74 (1,25-2,25) x 10-5. Idade paterna, paridade e consanguinidade foram maiores nos casos que nos controles (31,2 anos X 28,9 anos; 2,6 X 2,3; 5,4% X 1,0%; P < 0,001). Idade materna elevada nos casos em relação aos controles (26,4 anos X 25,4 anos, P < 0,001) não foi confirmada por regressão logística considerando idades paterna e materna e paridade como fatores de risco para OCD (OR=1,63 para idade paterna > 39 anos; 0,79 para idade materna > 34 anos e 1,3 para paridade > 1). Peso e idade gestacional foram menores nos casos que nos controles (2498,1 g X 3198,6 g, P < 0,001), permanecendo a diferença para o peso após estratificação apenas para gestações de 31-35, 36-40 e 41-44 semanas (P<0,001, P<0,001 e P<0,05, respectivamente). A prevalência geral de 3,2/10.000 encontrada parece mais verossímil, sustentada por uma população numerosa e heterogênea, com grande diversidade étnica em sua composição, onde interrupções da gestação não são permitidas. Este estudo também observou uma alta taxa de diagnóstico pré-natal das OCD na AS e confirmou: a elevada morbi-mortalidade associada às OCD, a idade paterna elevada (especialmente nos casos de herança dominante) e altas taxas de consangüinidade nos casos de OCD (especialmente os de herança recessiva) e na população controle da AS / Abstract: Osteochondrodysplasias (OCD) are a heterogeneous group of genetic diseases that affect skeletal growth and development with a high infant morbid-mortality. Despite the great advances in prenatal diagnosis and knowledge of OCD molecular bases in the last twenty years, OCD diagnosis still relies upon anamnesis, clinical examination and skeletal X-rays. The currently accepted birth prevalence rate of OCD (2.0/10,000), based on few studies with small populations, is underestimated. This study aimed to assess OCD epidemiology in South America (SA) based on a large population of more than 1.5 million births. The OCD cases were ascertained from ECLAMC (a case-control, collaborative hospital-based program for birth defects surveillance) database through two specific codes (75640 for "generic" OCD and 75650 for Osteogenesis Imperfecta). All cases born from 2000 to 2007 were revised and final diagnoses ranked in four diagnostic evidence levels (DEL), being the DEL1 (gold-standard) those cases with good X-rays or DNA test supporting a certain diagnosis. During the 8-year period, 132 hospitals from nine South-American countries examined 1,544,496 births. For comparative analysis, all 51,827 controls born in the same period were used. After excluding 44 cases, overall OCD birth prevalence was 3.2 per 10,000 (95% CI 2.9-3.5) (492 cases per 1,544,496 births) and 33.6 (25.3-42.3) among stillbirths. Lethal cases (stillbirths plus early neonatal death) were 50%. Prenatal ultrasound diagnosis was referred in most cases (359 - 73%). The most frequent OCD groups, according to the international classification, were: G-1 (FGFR3) - 31%; G-25 (OI) - 23,5%; G-9 (SRP) - 4,5%; G-2 (Collagen 2) - 4% and G-18 (Bent bones) - 4%. The prevalence of the main OCD types were: OI - 0.74 (0.61-0.89); Thanatophoric D. - 0.47 (0.36-0.59); Achondroplasia - 0.44 (0.33-0.56); Campomelic D. - 0.10 (0.05-0.16). The mutation rate/gamete/generation for Achondroplasia was 1.74 (1.25-2.25) x 10-5. Paternal age, parity and consanguinity rate were significantly increased in cases compared to controls (31.2 years X 28.9 years; 2.6 X 2.3; 5.4% X 1.0%; P < 0.001). Increased maternal age in cases against controls' (26.4 years X 25.4 years, P < 0.001) was not confirmed by logistic regression including paternal age (OR=1.63 for paternal age > 39 years), parity (OR=1.3 for parity > 1) and maternal age (OR=0.79 for maternal age > 34 years) as risk factors for OCD. Birth weight and gestational age were lower in cases than in controls (2498.1 g X 3198.6 g, P < 0.001), and the difference for birth weight remained significant for gestational ages 31-35, 36-40 and 41-44 weeks after stratification (P < 0.001, P < 0.001 and P < 0.05, respectively). The OCD overall birth prevalence rate of 3.2 per 10,000 found seems more verisimilar, supported by a large and heterogeneous population with great ethnic diversity and without pregnancy terminations. This study also indicates a high rate of prenatal OCD diagnosis in SA and confirms: the high OCD-associated infant morbid-mortality, the increased paternal age (especially for cases with autosomal dominant inheritance) and the high parental consanguinity rates in both OCD cases (especially those with autosomal recessive inheritance) and in SA control population / Doutorado / Genetica Medica / Doutor em Ciências Médicas